Thieno[2,3-c]chinoline – Synthese und biologische Prüfung

Der durch Suzuki-Kreuzkupplung von 3-Iodthiophen-2-carbonsäuremethylester (2) mit 2-Nitrophenylboronsäure erhaltene 3-(2-Nitrophenyl)thiophen-2-carbonsäuremethylester (3) liefert bei der pH-abhängigen Reduktion die cyclische Hydroxamsäure 4 bzw. das Lactam 5. Das Lactam 5 ist auch durch Umsetzung der Verbindung 2 mit dem 2-Aminophenyl-boronsäurepinacolester direkt zugänglich. Beim Erhitzen des Lactams 5 mit POCl₃/PCl₅ entsteht das 4-Chlorthieno[2,3-c]chinolin 6. Durch Reaktion von 6 mit der Novaldiamin-Base in einer Phenolschmelze wird das Chloroquin-Analoge 7 gebildet, während mit Phenol-Mannich-Basen die Amodiaquin- bzw. Cycloquin-Analoga 8 und 9 dargestellt werden. Die Hydroxamsäure 4 zeigt eine geringe Beeinflussung der Eicosanoidbiosynthese im menschlichen Vollblut. Das Wachstum des Chloroquin-resistenten Plasmodium-falciparum-Stamms Dd2 wird durch das Pyronaridin-Derivat 9 mit einem IC₅₀-Wert von 650 nM gehemmt.

Thieno[2,3-c]quinolines – synthesis and biological investigation

pH-Dependant reduction of the methyl 3-(2-nitrophenyl)thiophene-2-carboxylate (3), obtained by Suzuki cross-coupling of the methyl 3-iodothiophene-2-carboxylate with 2-nitrophenyl boronic acid yields the cyclic hydroxamic acid 4 and the lactam 5, respectively. The lactam 5 is also formed by reacting the compound 2 with pinacolato 2-aminophenylboronate. The 4-chlorothieno[2,3-c]quinoline 6 is formed from the lactam 5 by heating with POCl₃/PCl₅. Melting of 6 with the novaldiamine base in phenol gives the chloroquine analogue 7, whereas the amodiaquine and the cycloquine analogues 8 and 9 are obtained using phenol Mannich bases. The hydroxamic acid 4 has a moderate effect on eicosanoid biosynthesis in human whole blood. The growth of the chloroquine resistent Plasmodium falciparum strain Dd2 is inhibited by the pyronaridine derivative 9 with an IC₅₀-value of 650 nM.