N-acetyltransferase 2 polymorphisms and risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Caucasians

OBJECTIVE: To analyse slow-acetylation N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphisms for their association with the risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity (ATDH). DESIGN: A case-control study including Caucasian patients with tuberculosis (TB) treated with isoniazid, r ifampicin and pyrazinamide. NAT2 genotype results were compared between ATDH cases and controls and with a healthy Spanish control population of Caucasian origin. RESULTS: Fifty cases and 67 controls were included in the study. Slow, intermediate and rapid NAT2 genotypes were found in respectively 72%, 18% and 10% of cases compared with 65.7%, 25.4% and 9% of controls (P> 0.05). On comparing NAT2 genotypes among cases with those among healthy controls (n = 1312), we found more slow NAT2 genotypes and fewer intermediate genotypes among cases (respectively 72% and 18% in cases vs. 54.8% and 38.1% in controls; OR 2.07, 95%CI 1.12–2.79, P = 0.016 and OR 0.37, 95%CI 0.18–0.75, P = 0.003). CONCLUSIONS: We could not demonstrate an increased risk of ATDH related to the presence of slow NAT2 polymorphisms among this Caucasian TB cohort. However, we found a signi cantly greater frequency of slow and a signi cantly lower frequency of intermediate NAT2 genotypes among the ATDH cases compared with the healthy control population.

Spanish
OBJETIVO: Analizar la in uencia de los polimor smos lentos del N -acetyltransferase 2 ( NAT2 ) en el riesgo de hepatotoxicidad secundaria a fármacos antituberculosos (ATDH). DISEÑO: Estudio de casos y controles en el que se incluyeron pacientes Caucásicos diagnosticados de tuberculosis (TB) y tratados con isoniacida, rifampicina y piracinamida. Se compararon los resultados del análisis genotípico del NAT2 entre los casos de ATDH, los controles sin evidencia de esta complicación y una base de datos de los genotipos del NAT2 de controles sanos. RESULTADOS: Se incluyeron 50 casos y 67 controles. Los polimor smos del lentos, intermedios y rápidos del NAT2 se identi caron en el 72%, 18% y 10% respectivamente de los casos comparado con su presencia en el 65,7%, 25,4% y 9% respectivamente de los controles (P > 0,05). Al comparar los genotipos del NAT2 de los casos con los de la base de datos de población control sana (1312 individuos), se observó un incremento signi cativo de los genotipos lentos del NAT2 y un descenso de los genotipos intermedios en el grupo de los casos (72% y 18% respectivamente en los casos vs. 54,8% y 38,1% respectivamente en los controles) (OR 2,07; 95%IC 1,12–2,79; P = 0,003 y OR 0,37; IC95% 0,18– 0,75; P = 0,003). CONCLUSIONES: No hemos encontrado relación entre la presencia de polimor smos lentos del NAT2 y el riesgo de ATDH en la cohorte de enfermos de TB de origen Caucásico estudiada. Sin embargo, observamos un incremento signi cativo de la frecuencia de polimor smos lentos del NAT2 y una disminución de la frecuencia de genotipos intermedios dentro de los casos de ATDH en comparación con el grupo de controles sanos.

French
OBJECTIVE: Analyser des polymorphismes N -acetyltransferase 2 ( NAT2) d'acétylation lente pour leur association avec le risque d'hépatotoxicité induite par les médicaments antituberculeux (ATDH). SCHÉMA: Cette étude cas-contrôle a inclus des patients caucasiens atteints d'une tuberculose (TB) traitée par l'isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide. Les résultats du génotypage NAT2 ont été comparés entre les cas ATDH et les contrôles ainsi qu'avec une population contrôle saine, espagnole et d'origine caucasienne. RÉSULTATS: On a inclus 50 cas et 67 contrôles. Les génotypes NAT2 lents, intermédiaires et rapides ont été observés respectivement parmi 72%, 18% et 10% des cas par comparaison avec 65,7%, 25,4% et 9% des contrôles ( P < 0,05). Lorsque l'on a comparé les génotypes NAT2 parmi les cas avec les génotypes NAT2 des sujets sains dans la base de données servant de contrôle (1312 individus), on a trouvé une augmentation des génotypes NAT2 lents et une diminution des génotypes intermédiaires parmi les cas (respectivement 72% et 18% chez les cas vs. 54,8% et 38,1% chez les contrôles) (OR 2,07 ; IC95% 1,12–2,79 ; P = 0,016 et OR 0,37 ; IC95% 0,18–0,75 ; P = 0,003). CONCLUSIONS: Nous n'avons pas pu démontrer un risque accru d'ATDH en liaison avec la présence d'un polymorphisme NAT2 lent parmi cette cohorte caucasienne de TB. Toutefois, nous avons noté une fréquence accrue de manière signi cative des NAT2 lents et une fréquence réduite des génotypes intermédiaires parmi les cas ATDH par comparaison avec la base de données de contrôle d'une population saine.