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Bethanechol and N-acetylcysteine mimic feeding signals and reverse insulin resistance in fasted and sucrose-induced diabetic rats

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Meal-induced insulin sensitization (MIS) is explained by the HISS (hepatic insulin sensitizing substance) hypothesis. In the presence of two “feeding signals,” a pulse of insulin results in the release of HISS from the liver. HISS acts selectively on skeletal muscle and doubles the response to insulin. HISS is not released in the fasted state or in the sucrose-supplemented diabetes model. We tested the hypothesis that provision of both feeding signals allows insulin to cause HISS release in both the normal fasted and the diabetic model. The dynamic response to insulin (50 mU/kg over 5 min) was quantified using the rapid insulin sensitivity test (RIST). Gastric injection of a liquid test meal or i.v. administration of N-acetylcysteine in 24 h fasted rats raised hepatic glutathione to a similar degree (by 46%-47%). Hepatic denervation in fed rats eliminated the parasympathetic signal and eliminated MIS, and bethanechol completely restored MIS. Both compounds administered together allowed insulin to stimulate HISS release in 24 h fasted rats and in a diabetic model (9-week, 35% liquid sucrose supplement). Neither was effective alone. Both “feeding signals” are necessary and sufficient for insulin to stimulate HISS release.

La sensibilisation à l’insuline induite par la nourriture (MIS) est expliquée par l’hypothèse HISS (substance sensibilisant à l’insuline hépatique). En présence de deux « signaux de prise alimentaire », une augmentation d’insuline provoque la libération de HISS dans le foie. HISS agit sélectivement sur le muscle squelettique et double la réponse à l’insuline. HISS n’est pas libérée à l’état de jeûne ou dans le modèle de diabète avec apport de saccharose. Nous avons vérifié l’hypothèse que la présence des deux signaux permet à l’insuline de provoquer la libération de HISS tant à l’état de jeûne que dans le modèle diabétique. Nous avons évalué la réponse dynamique à l’insuline (50 mU/kg pendant 5 min) par le test rapide de sensibilité à l’insuline (RIST). L’injection gastrique d’un repas liquide témoin ou l’administration i.v. de N-acétylcystéine chez des rats à jeun depuis 24 heures ont augmenté le glutathion hépatique à un degré similaire (de 46-47 %). Une dénervation hépatique chez les rats nourris a éliminé le signal parasympathique ainsi que la MIS, et le béthanéchol a totalement rétabli la MIS. L’administration concomitante des deux substances a permis à l’insuline de stimuler la libération de HISS chez les rats à jeun depuis 24 heures et chez un modèle diabétique (9 semaines, supplément de sucrose liquide - 35 %). Administrées séparément, les substances n’ont pas été inefficaces. Les deux « signaux de prise alimentaire » sont nécessaires et suffisent pour permettre à l’insuline de stimuler la libération de HISS.
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2011

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