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The nitric oxide-cGMP signaling pathway plays a significant role in tolerance to the analgesic effect of morphine

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Although the phenomenon of opioid tolerance has been widely investigated, neither opioid nor nonopioid mechanisms are completely understood. The aim of the present study was to investigate the role of the nitric oxide (NO)-cyclic guanosine monophosphate (cGMP) pathway in the development of morphine-induced analgesia tolerance. The study was carried out on male Wistar albino rats (weighing 180-210 g; n = 126). To develop morphine tolerance, animals were given morphine (50 mg/kg; s.c.) once daily for 3 days. After the last dose of morphine was injected on day 4, morphine tolerance was evaluated. The analgesic effects of 3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)-1-benzylindazole (YC-1), BAY 41-2272, S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), N G-nitro-l-arginine methyl ester (L-NAME), and morphine were considered at 15 or 30 min intervals (0, 15, 30, 60, 90, and 120 min) by tail-flick and hot-plate analgesia tests (n = 6 in each study group). The results showed that YC-1 and BAY 41-2272, a NO-independent activator of soluble guanylate cyclase (sGC), significantly increased the development and expression of morphine tolerance, and L-NAME, a NO synthase (NOS) inhibitor, significantly decreased the development of morphine tolerance. In conclusion, these data demonstrate that the nitric oxide-cGMP signal pathway plays a pivotal role in developing tolerance to the analgesic effect of morphine.

Le phénomène de tolérance aux opioïdes a fait l’objet de nombreuses études, mais les mécanismes opioïdes et non opioïdes ne sont pas entièrement élucidés. La présente étude a eu pour but d’examiner le rôle de la voie monoxyde d’azote (NO) guanosine monophosphate cyclique (GMPc) dans le développement de la tolérance analgésique induite par la morphine. On a mené l’étude sur des rats mâles albinos Wistar (poids entre 180 et 210 g; n=126). Pour développer la tolérance, on a administré la morphine (50 mg/kg ; s.c.) aux rats une fois par jour pendant 3 jours. On a évalué la tolérance après la dernière injection de morphine le jour 4. On a examiné les effets analgésiques de 3-(5′-hydroxyméthyl-2′-furyl)-1-benzylindazole (YC-1), de BAY 41-2272, de S-nitroso-N-acétylpénicillamine (SNAP), de N G-nitro-L-arginine méthyl ester (L-NAME) et de morphine à 15 ou 30 minutes d’intervalle (0, 15, 30, 60, 90 et 120 min) au moyen des tests du retrait de la queue et de la plaque chaude (n = 6 chez chaque groupe). Les résultats ont montré que YC-1 et BAY 41-2272, un activateur de la guanylate cyclase soluble (GCs) indépendant de NO, ont augmenté de manière significative le développement et l’expression de la tolérance à la morphine, et que L-NAME, un inhibiteur de la NO synthase (NOS), a diminué de façon marquée le développement de la tolérance à la morphine. Ces résultats démontrent que la voie de signalisation monoxyde d’azote-GMPc joue un rôle important dans la tolérance à l’effet analgésique de la morphine.
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2011

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