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The influence of affinity, efficacy, and slope factor on the estimates obtained by the receptorial responsiveness method (RRM): a computer simulation study

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The receptorial responsiveness method (RRM) was proposed to characterize changes in the concentration of degradable agonists in the microenvironment of their receptors. The characterization is done by providing concentrations of a stable agonist for the same receptor that is equieffective with the change in concentration to be characterized. RRM is based on the analysis of concentration-effect (E/c) curves reflecting the simultaneous action of the degradable and the stable agonist. In the present study, we investigated whether dissimilar affinity and (or) efficacy of the coacting agonists as well as the steepness of the E/c curves influence the reliability of RRM. E/c curves were simulated based on the operational model and then analyzed with RRM. We found that dissimilarity in affinity of the coacting agonists did not affect the accuracy of RRM estimates. In contrast, accuracy of the estimation depended on the magnitude of the concentration to be assessed, the operational slope factor, and the operational efficacy ratio of the coacting agonists. However, our results suggest that proper choice of a stable agonist for a degradable one can help to ensure reliable results, since information about the change in concentration of a degradable agonist is otherwise difficult to obtain.

On a proposé la méthode de réactivité des récepteurs (RRM : receptorial responsiveness method) pour caractériser les changements de concentration des agonistes dégradables dans le microenvironnement de leurs récepteurs. La caractérisation est effectuée à partir des concentrations d’un agoniste stable pour un récepteur dont l’efficacité reste constante avec le changement de concentration de l’agoniste dégradable. La RRM repose sur l’analyse des courbes de concentration-effet (E/c) reflétant l’action simultanée de l’agoniste dégradable et de l’agoniste stable. Dans la présente étude, nous avons examiné si la différence d’affinité et (ou) d’efficacité des deux agonistes et de la raideur des courbes E/c influent sur la fiabilité de la RRM. Nous avons simulé les courbes E/c à partir du modèle opérationnel, puis nous les avons analysées avec la RRM. Nous avons trouvé que la divergence d’affinité des deux agonistes n’influence pas la précision des estimations de la RRM. En revanche, la précision de l’estimation a été fonction de la concentration à analyser, du facteur de pente opérationnel et du rapport d’efficacité opérationnel des deux agonistes. Toutefois, nos résultats donnent à penser que le choix judicieux de l’agoniste stable pour un agoniste dégradable peut garantir la fiabilité des résultats, et permettre de disposer d’une information sur le changement de concentration d’un agoniste dégradable, qui, autrement, serait difficile à déterminer.
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Document Type: Research Article

Publication date: November 1, 2010

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