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Effect of simvastatin on collagen I deposition in non-infarcted myocardium: role of NF-κB and osteopontin

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The novel biological effect of statins in alleviating myocardium fibrosis following infarction has been increasingly recognized, yet the underlying mechanisms are not fully understood. The purpose of this study was to characterize the effect of simvastatin on myocardial fibrosis and collagen I deposition in the non-infarcted region after myocardial infarction (MI) and to identify the role of NF-κB and osteopontin in simvastatin-mediated inhibition of post-MI collagen over-expression. A rat model of MI was generated by ligating the left anterior descending coronary artery. The rats surviving the MI operation were randomly divided into the following 3 groups: myocardial infarction (MI, vehicle), simvastatin (Sim, 30 mg·kg-1·day-1), and pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC, an inhibitor of NF-κB, 100 mg·kg-1·day-1). Four weeks after MI, cardiac function, mRNAs, and protein expression in non-infarcted myocardium were analyzed. Myocardial fibrosis and collagen I over-expression were observed following MI, accompanied by an increase of NF-κB and osteopontin. Simvastatin improved post-MI left ventricular dysfunction and ameliorated post-MI associated changes to several cardiac parameters, including the left ventricular end diastolic pressure (LVEDP), the maximal rate of pressure development (+dP/dt max), and the maximal rate of pressure decline (-dP/dt max). Concurrently, simvastatin significantly suppressed the over-expression of NF-κB, osteopontin, and collagen I in the non-infarcted region following MI. Inhibition of NF-κB by PDTC also reduced osteopontin over-expression and excessive collagen I production and improved the above functional myocardial parameters. These results show that post-MI myocardial fibrosis and collagen I over-expression in the non-infarcted region is associated with activation of NF-κB and osteopontin up-regulation. The anti-fibrotic effect of simvastatin following MI is associated with the attenuation of the expression of osteopontin and NF-κB. The inhibition of NF-κB activation could be the process upstream of osteopontin suppression in the simvastatin-mediated effect.

L’effet biologique favorable des statines sur la fibrose myocardique en post-infarctus est de plus en plus reconnu, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement compris. La présente étude a eu pour but de caractériser l’effet de la simvastatine sur la fibrose myocardique et le dépôt du collagène I dans la région non infarcie après un infarctus du myocarde (IM), et d’identifier le rôle du facteur NF-κB et de l’ostéopontine dans l’inhibition, induite par la simvastatine, de la surexpression de collagène post-IM. Un modèle d’IM chez le rat a été produit en ligaturant l’artère interventriculaire antérieure. Les rats ayant survécu à l’intervention ont été répartis de façon aléatoire dans trois groupes : infarctus du myocarde (IM, excipient), simvastatine (Sim, 30 mg·kg-1·jour-1) et pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC, un inhibiteur de NF-κB, 100 mg·kg-1·jour-1). Quatre semaines après l’IM, la fonction cardiaque, les taux d’ARNm et l’expression protéique dans le myocarde intact ont été analysés. Une fibrose myocardique et une surexpression de collagène I, accompagnées d’une augmentation de NF-κB et d’ostéopontine, ont été observées. La simvastatine a diminué la dysfonction ventriculaire gauche et atténué les modifications connexes de plusieurs paramètres cardiaques, dont la pression télédiastolique du ventricule gauche (PTDVG), la vitesse maximale de développement de la pression (+dP/dt max) et la vitesse maximale de diminution de la pression (-dP/dt max). La simvastatine a également diminué de manière significative la surexpression de NF-κB, d’ostéopontine et de collagène I dans la région non infarcie post-IM. L’inhibition de NF-κB par la PDTC a aussi réduit la surexpression d’ostéopontine et la production excessive de collagène I, et amélioré les paramètres myocardiques fonctionnels énumérés ci-dessus. Ces résultats montrent qu’après un IM, la fibrose myocardique et la surexpression de collagène I dans la région non infarcie sont associées à l’activation de l’augmentation de NF-κB et d’ostéopontine. L’effet anti-fibrotique de la simvastatine après l’IM est associé à l’atténuation de l’expression d’ostéopontine et de NF-κB. L’inhibition de l’activation de NF-κB pourrait être le processus en amont de la suppression d’ostéopontine dans l’effet induit par la simvastatine.
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Document Type: Research Article

Publication date: November 1, 2010

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