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Involvement of sarcoplasmic reticulum in changing intracellular calcium due to Na+/K+-ATPase inhibition in cardiomyocytes

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Earlier studies have demonstrated that ouabain-induced increase in [Ca2+]i, as a consequence of sarcolemma (SL) Na+/K+-ATPase inhibition, is associated with activation of both the SL Na+/Ca2+ exchanger and SL Ca2+ channels. In view of the importance of sarcoplasmic reticulum (SR) in the regulation of [Ca2+]i, this study examined the role of SR in ouabain-induced increase in [Ca2+]i in both quiescent and KCl-depolarized cardiomyocytes. For this purpose, adult rat cardiomyocytes were loaded with fura-2 and ouabain-induced changes in [Ca2+]i were monitored upon treatment with or without different agents that are known to influence Ca2+ handling by the intracellular organelles. Ouabain not only increased the basal [Ca2+]i and augmented KCl-induced increase in [Ca2+]i but also produced similar effects on the ATP-induced increase in [Ca2+]i. Treatments of cardiomyocytes with caffeine, ryanodine, or cyclopiazonic acid, which affect SR Ca2+ stores, attenuated the ouabain-induced increase in basal Ca2+ as well as augmentation of the KCl response. Both ryanodine and cyclopiazonic acid produced additional effects, when used in combination with a SL Ca2+ channel inhibitor (verapamil), but not with a Na+/Ca2+ exchange inhibitor (KB-R7943). Inhibitors of Ca2+/calmodulin kinase, protein kinase A, and inositol-3-phosphate receptors were also observed to depress the ouabain-induced increase in [Ca2+]i in cardiomyocytes. On the other hand, mitochondrial Ca2+ transport inhibitors did not exert any effect on the ouabain-induced alterations in [Ca2+]i in cardiomyocytes. Furthermore, ouabain did not show any direct effect on the Ca2+ uptake and Ca2+ release activities of SR or mitochondria. These results suggest an indirect involvement of SR Ca2+ stores in the ouabain-induced increase in [Ca2+]i in cardiomyocytes and indicate the participation of both Ca2+-induced Ca2+ release and regulatory mechanisms in this action.

Des études antérieures ont démontré que l’augmentation de [Ca2+]i induite par l’ouabaïne, par suite de l’inhibition de la Na+/K+ ATPase du sarcolemme (SL), est associée à l’activation tant de l’échangeur Na+/Ca2+ que des canaux Ca2+ du SL. Vu le rôle essentiel du réticulum sarcoplasmique (RS) dans la régulation de la [Ca2+]i, la présente étude a examiné la contribution de l’augmentation de [Ca2+]i induite par l’ouabaïne dans des cardiomyocytes quiescents et dépolarisés par KCl. Nous avons chargé des cardiomyocytes de rats avec du fura-2, et examiné les modifications de [Ca2+]i induites par l’ouabaïne après un traitement avec ou sans agents connus pour influencer l’homéostasie du Ca2+ par les organites intracellulaires. Non seulement l’ouabaïne a augmenté la [Ca2+]i basale et élevé l’augmentation de la [Ca2+]i induite par KCl, mais elle a aussi provoqué des effets similaires sur l’augmentation de la [Ca2+]i induite par ATP. Le traitement des cardiomyocytes au moyen de caféine, de ryanodine ou d’acide cyclopiazonique (CPA), qui influent sur les réserves de Ca2+ du SL, ont atténué l’augmentation de Ca2+ basal induite par l’ouabaïne ainsi que l’augmentation de la réponse au KCl. La ryanodine et le CPA ont provoqué des effets additionnels lorsqu’ils ont été combinés avec un inhibiteur (vérapamil) des canaux Ca2+ du SL, ce qui n’a pas été le cas avec un inhibiteur de l’échange Na+/Ca2+ (KB-R7943). Les inhibiteurs des récepteurs de Ca2+/calmoduline kinase, protéine kinase A et inositol-3-phosphate, ont aussi atténué l’augmentation de la [Ca2+]i induite par l’oubaïne dans les cardiomyocytes. Par ailleurs, les inhibiteurs du transport de Ca2+ n’ont pas eu d’effet sur les modifications de la [Ca2+]i induites par l’ouabaïne. De plus, l’ouabaïne n’a pas eu d’effet direct sur les activité de capture ou de libération du Ca2+ du RS ou des mitochondries. Ces résultats laissent croire à une implication directe des réserves de Ca2+ du SR dans l’augmentation de la [Ca2+]i induite par l’ouabaïne dans les cardiomyocytes, et soulignent la participation de la libération de Ca2+ induite par le Ca2+ ainsi que des mécanisme régulateurs dans cette action.
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Document Type: Research Article

Publication date: July 1, 2010

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