Functional linkage as a direction for studies in oxidative stress: α-adrenergic receptors

The α-adrenergic receptors (adrenoceptors) are activated by the endogenous agonists epinephrine and norepinephrine. They are G protein-coupled receptors that may be broadly classified into α₁ (subclasses α_1A, α_1B, α_1D) and α₂ (subclasses α_2A, α_2B, α_2C). The α₁-adrenoceptors act by binding to Gα_q subunits of the G proteins, causing activation of phospholipase C (PLC). PLC converts phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate into inositol trisphosphate (IP₃) and diacylglycerol (DAG), which have downstream effects on cytosolic Ca²⁺ concentration. The α₂-adrenoceptors bind to Gα_i thus inhibiting adenylyl cyclase and decreasing cAMP levels. DAG alters protein kinase C activity and cAMP activates protein kinase A. The downstream pathways of the two receptors may also interact. Activation of α₁- and α₂-adrenoceptors in vascular smooth muscle results in vasoconstriction. However, the densities of individual receptor subclasses vary between vessel beds or between vessels of various sizes within the same bed. In vasculature, the densities of adrenoceptor subclasses differ between conduit arteries and arterioles. These differences, along with differences in coupling mechanisms, allow for fine regulation of arterial blood flow. This diversity is enhanced by interactions resulting from homo- and heterodimer formation of the receptors, metabolic pathways, and kinases. Reactive oxygen species generated in pathologies may alter α₁- and α₂-adrenoceptor cascades, change vascular contractility, or cause remodeling of blood vessels. This review emphasizes the need for understanding the functional linkage between α-adrenoceptor subtypes, coupling, cross talk, and oxidative stress in cardiovascular pathologies.

Les récepteurs α-adrénergiques (adrénorécepteurs) sont activés par les agonistes endogènes épinéphrine et norépinéphrine. Ces sont des récepteurs couplés aux protéines G, que le peut subdiviser en α₁ (sous-classes α_1A, α_1B, α_1D) et en α₂ (sous-classes α_2A, α_2B, α_2C). Les adrénorécepteurs α₁ agissent en se liant aux sous-unités Gα_q des protéines G, causant l’activation de la phospholipase C (PLC). La PLC convertit la phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en inositol trisphosphate (IP₃) et en diacylglycérol (DAG), qui ont des effets en aval sur la concentration de Ca²⁺ cytosolique. Les adrénorécepteurs α₂ se lient à Gα_i pour inhiber l’adénylyl cyclase et diminuer les taux d’AMPc. Le DAG modifie l’activité de la protéine kinase C, et l’AMPc active la protéine kinase A. Les voies en aval des deux récepteurs peuvent aussi interagir. L’activation des adrénorécepteurs α₁ et α₂ dans le muscle lisse vasculaire entraîne une vasoconstriction. Toutefois, les densités des sous-classes des récepteurs varient entre les lits vasculaires ou entre des vaisseaux de tailles différentes à l’intérieur du même lit vasculaire. Dans le système vasculaire, les densités des sous-classes d’adrénorécepteurs diffèrent entre les artères de conductance et les artérioles. Ces différences, de même que celles observées dans les mécanismes de couplage, permettent une régulation fine du débit sanguin artériel. Cette diversité est augmentée par les interactions provenant de la formation homo- et hétérodimère des récepteurs, des voies métaboliques et des kinases. Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) générées dans les pathologies pourraient modifier les cascades d’événements des adrénorécepteurs α₁ et α₂, modifier la contractilité vasculaire, et causer un remodelage des vaisseaux sanguins. Cette synthèse met l’accent sur la nécessité de comprendre le lien fonctionnel entre les sous-types des adrénorécepteurs α, le couplage, les interactions et le stress oxydatif dans les pathologies cardiovasculaires.