Inhibitory effects of dauricine on early afterdepolarizations and L-type calcium current

We have previously reported that dauricine exerted antiarrhythmic effects on various experimental arrhythmias. To further clarify its mechanism, the effects of dauricine on action potential duration (APD), early afterdepolarizations (EADs), triangulation, which is defined as the repolarization time from APD at 30% level (APD₃₀) to APD at 90% level (APD₉₀), and L-type calcium current (I _Ca-L) were studied using standard microelectrode techniques on rabbit papillary muscles and whole-cell patch clamp techniques on single myocytes isolated from rabbits by enzymatic digestion, respectively. Cardiac hypertrophy was induced by coarctating the abdominal aorta of rabbits. The results showed that in papillary muscles of hypertrophied rabbits, 1 µmol/L dofetilide, a selective I _Kr blocker, prolonged APD₅₀ and APD₉₀ and induced EADs (4/6, p < 0.01) with hypokalemia ([K⁺]_o = 2.7 mmol/L). Dauricine inhibited EADs (p < 0.01) and shortened the prolonged APD (p < 0.01). In single myocytes, dauricine also inhibited EADs induced by dofetilide, hypokalemia, and hypomagnesaemia. Dauricine decreased the triangulation and reduced the peak amplitude of I _Ca-L at all potentials tested. Dauricine shifted the steady-state activation curves to the right and steady-state inactivation curves to the left and prolonged the value of the recovery curve. These results suggest that dauricine inhibits EADs and this effect may be associated with its blockade of I _Ca-L.

Nous avons rapporté antérieurement que la dauricine exerce des effets antiarythmiques sur diverses arythmies expérimentales. Pour mieux comprendre le mécanisme de la dauricine, nous avons examiné ses effets sur la durée du potentiel d’action (DPA), les postdépolarisations précoces (PDP), la triangulation, qui est définie comme le temps de repolarisation de la DPA à une valeur de 30 % (DPA₃₀) jusqu’à une valeur de 90 % (DPA₉₀), et le courant calcique de type L (I _Ca-L). Nous avons examiné ces effets par une technique de microélectrodes standard sur des muscles papillaires de lapins et par la technique de patch clamp en configuration cellule entière sur des myocytes de lapins isolés par digestion enzymatique respectivement. Nous avons induit l’hypertrophie cardiaque par une coarctation de l’aorte abdominale. Les résultats ont montré que, dans les muscles papillaires des lapins hypertrophiés, une concentration de 1 µmol/L de dofétilide, un bloqueur sélectif du canal I _Kr, a allongé la DPA₅₀ et la DPA₉₀, et induit des PDP (4/6, p < 0,01) en présence d’hypokaliémie ([K⁺]_o = 2,7 mmol/L); la dauricine a pu inhiber les PDP (p < 0,01) et raccourcir les DPA (p < 0,01). Dans les monocytes individuels, la dauricine a aussi inhibé les PDP induites par la dofétilide, l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie. La dauricine a diminué la triangulation et réduit l’amplitude de crête du courant I _Ca-L à tous les potentiels examinés. La dauricine a déplacé les courbes d’activation à l’équilibre vers la droite et les courbes d’inactivation à l’équilibre vers la gauche, et prolongé la valeur de la courbe de rétablissement. Ces résultats donnent à penser que la dauricine pourrait inhiber les PDP et que cet effet pourrait être associé au blocage du courant I _Ca-L.