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The dihydropyridine analogue cerebrocrast blocks both T-type and L-type calcium currents

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Cerebrocrast is a novel lipophilic dihydropyridine derivative with potential neuroprotective and antidiabetic properties. We have analyzed its interaction with L-type (CaV1.2b) and T-type (CaV3.1) calcium channels using a whole-cell patch clamp in HEK 293 cells. Cerebrocrast inhibited current flux through both CaV1.2b and CaV3.1 channels. In both cases, the drug was about 10-fold less effective than neutral dihydropyridines, but more efficient than the charged dihydropyridine amlodipine. IC50 values for the CaV1.2b channel were 586 ± 96 nmol/L and 178 ± 78 nmol/L at holding potentials of -80 mV and -50 mV, respectively. Approximately 50 µmol/L of cerebrocrast was needed to block 50% of the current amplitude in the CaV3.1 channel, but this inhibition was not facilitated by shifting the holding potential from -100 mV to -70 mV. Cerebrocrast did not alter current kinetics in either investigated channel, and the inhibition of calcium current was partly reversible or irreversible. In conclusion, the interaction of cerebrocrast with CaV3.1 lacked the typical characteristics of a state-dependent interaction, and voltage-dependent inhibition of CaV1.2b was consistent with partial interaction with the inactivated state of the channel.

Le cerebrocrast, un nouveau dérivé lipophile des dihydropyridines, possède des propriétés neuroprotectrices et antidiabétiques potentielles. Nous avons analysé son interaction avec les canaux calciques de type L (Cav1.2b) et de type T (Cav3.1), en utilisant la technique de patch clamp de la cellule entière dans des cellules HEC 293. Le cerebrocrast a inhibé le flux de courant par la voie des canaux Cav1.2b et Cav3.1. Dans les deux cas, le médicament a été d’un facteur dix moins efficace que les dihydropyridines neutres, mais plus efficace que la dihydropyridine chargée, amlodipine. Les valeurs d’IC50 pour le canal Cav1.2b ont été de 586 ± 96 nmol/L et de 178 ± 78 nmol/L aux potentiels de repos de -80 mV et de -50 mV respectivement. Environ 50 µmol/L de cerebrocrast ont été nécessaires pour bloquer 50 % de l’amplitude du courant dans le canal Cav3.1, mais cette inhibition n’a pas été facilitée en déplaçant le potentiel de repos de -100 mV à -70 mV. Le cerebrocrast n’a pas modifié la cinétique du courant dans les deux canaux examinés, et l’inhibition du courant calcique a été partiellement réversible ou irréversible. En conclusion, l’interaction entre le cerebrocrast et les canaux Cav3.1 n’a pas démontré les caractéristiques typiques d’une interaction dépendante de l’état d’ouverture du canal, et l’inhibition voltage dépendante du canal Cav1.2b a montré une interaction partielle avec l’état inactivée du canal.
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Document Type: Research Article

Publication date: November 1, 2009

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