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N-methyl-D-aspartate-evoked adenosine and inosine release from neurons requires extracellular calcium

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The nucleoside adenosine (ADO) is a neuromodulator in brain. ADO and its metabolite inosine (INO) have been shown to increase cell viability in stroke models. During ischemia, extracellular levels of both ADO and INO are increased. In this study, we treated rat cortical neurons with N-methyl-d-aspartate (NMDA) to initiate excitotoxicity and then investigated the mechanisms of ADO and INO release. NMDA induced a significant increase in ADO and INO production. The effect of NMDA receptor antagonists on NMDA-evoked ADO and INO release was examined. MK-801 (1 µmol/L), a potent antagonist that lacks receptor subunit selectivity, completely blocked evoked release of both ADO and INO. Memantine (10 µmol/L), a lower affinity antagonist that also lacks subunit selectivity, blocked INO, but not ADO, release. Ifenprodil (10 µmol/L), an inhibitor selective for NMDA receptors containing the NR2B subunit, completely blocked evoked ADO and INO release. NVP-AAM077 (NVP, 0.4 µmol/L), an inhibitor selective for NMDA receptors containing the NR2A subunit, did not significantly block evoked release of either ADO or INO. Removal of extracellular Ca2+ abolished NMDA-evoked release of both ADO and INO. BAPTA (25 µmol/L), which chelates intracellular Ca2+, had no significant effect on either ADO or INO release unless extracellular Ca2+ was also removed. Inhibitors of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) prevented NMDA-evoked ADO and INO release and decreased nucleoside transporter function. These data indicate that NMDA-evoked ADO and INO release is dependent on subunit composition of NMDA receptors. As well, NMDA-evoked ADO and INO release requires nucleoside transporters and extracellular Ca2+ and is enhanced by activation of CaMKII.

Le nucléoside adénosine (ADO) est un neuromodulateur du cerveau. Des études ont montré que l’ADO et son métabolite inosine (INO) augmentent la viabilité des cellules dans les modèles d’accident vasculaire cérébral. Durant l’ischémie, les taux extracellulaires d’ADO et d’INO augmentent. Dans la présente étude, nous avons traité des neurones corticaux avec du N-méthyl-d-aspartate (NMDA) pour déclencher l’excitotoxicité et nous avons examiné les mécanismes de libération d’ADO et d’INO. Le NMDA a induit une augmentation significative de la production d’ADO et d’INO. Nous avons examiné l’effet des antagonistes des récepteurs NMDA sur la libération d’ADO et d’INO. Le MK-801 (1 µmol/L), un puissant antagoniste dépourvu de sélectivité pour les sous-unités de récepteurs, a complètement bloqué la libération d’ADO et d’INO. La mémantine (10 µmol/L), un antagoniste de plus faible affinité, qui est aussi dépourvu de sélectivité pour les sous-unités, a bloqué la libération d’INO, mais pas d’ADO. L’ifenprodil (10 µmol/L), un inhibiteur sélectif des récepteurs NMDA contenant la sous-unité NR2B, a complètement bloqué la libération d’ADO et d’INO. Le NVP-AAM077 (NVP, 0,4 µmol/L), un inhibiteur sélectif des récepteurs NMDA contenant la sous-unité NR2A, n’a pas bloqué de manière significative la libération d’ADO ou d’INO. Le retrait du Ca2+ extracellulaire a supprimé autant la libération d’ADO que d’INO. Le BAPTA (25 µmol/L), qui chélate le Ca2+ extracellulaire, n’a pas eu d’effet significatif sur la libération d’ADO et d’INO, sauf après le retrait du Ca2+ extracellulaire. Les inhibiteurs de la protéine kinase dépendante du complexe Ca2+/calmoduline II (CaMKII) ont prévenu la libération d’ADO et d’INO induite par le NMDA et diminué la fonction des transporteurs de nucléosides. Ces résultats indiquent que la libération d’ADO et d’INO induite par le NMDA dépend de la composition des sous-unités des récepteurs NMDA. Elle nécessite la présence des transporteurs de nucléosides et du Ca2+ extracellulaire, et elle est stimulée par l’activation des CaMKII.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2009

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