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Targeted production of proprotein convertase PC1 enhances mammary development and tumorigenesis in transgenic mice

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Elevated production of proprotein convertases (PCs), proteolytic enzymes that posttranslationally modify the biological activities of diverse groups of cellular proteins, is a common occurrence in human breast carcinomas. A transgenic mouse model was developed to gain insight into the significance of PC production in breast development and neoplasia. Mammary epithelium-specific and early expression of PC1 was targeted by the use of the mouse mammary tumor virus promoter/enhancer. Whole-mount examinations revealed that the mammary glands of 83-day-old virgin PC1 transgenic mice exhibited an accelerated lobuloalveolar development compared with that of age-matched wild-type mice (p < 0.001). This phenotypic change was accompanied by extensive alterations in gene expression assessed by gene expression microarray analyses. Pathway analysis of PC1-induced alterations in gene expression has revealed possible mechanism of action of PC1 in the mammary gland. PC1 expression alone, however, did not promote spontaneous mammary tumorigenesis in the transgenic mice. PC1 transgene expression resulted in a significantly higher incidence (p = 0.008) and accelerated growth (p = 0.023) of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced mammary adenocarcinomas. The present study therefore shows that PC1 expression can promote normal and neoplastic mammary development and growth and suggests that proprotein convertases may be important etiological factors in human breast neoplasia.

L’augmentation de l’expression des proprotéines convertases (PC), enzymes protéolytiques qui modifient de façon posttranscriptionnelle les activités biologiques de divers groupes de protéines cellulaires, est fréquente dans les carcinomes mammaires humains. Nous avons mis au point un modèle de souris transgéniques afin de mieux comprendre la portée de l’expression des PC dans le développement mammaire et le processus néoplasique. Nous avons ciblé l’expression précoce spécifique de la PC1 dans l’épithélium mammaire en utilisant le promoteur/activateur de virus de tumeur mammaire de souris. L’examen de la préparation a indiqué que les glandes mammaires de souris transgéniques PC1 vierges de 83 jours présentaient un développement lobulo-alvéolaire accéléré comparativement à celui de souris sauvages d’âges comparables (< 0,001). Ce changement phénotypique a été accompagné d’importantes modifications dans l’expression génique évaluée au moyen de microréseaux. L’analyse des voies des modifications de l’expression génique induites par la PC1 a révélé un mécanisme d’action possible de la PC1 dans la glande mammaire. Cependant, l’expression de la PC1 seule n’a pas favorisé une tumorigenèse mammaire spontanée chez les souris transgéniques. Toutefois, l’expression transgénique de la PC1 a été associée à une incidence significativement plus élevée (p = 0,008) et à une croissance accélérée (p = 0,023) des adénocarcinomes mammaires induits par 7,12-diméthylbenz[a]anthracène (DMBA). Ainsi, la présente étude montre que l’expression de la proprotéine convertase PC1 pourrait influencer le développement mammaire normal et néoplasique, et permet de supposer que les proprotéines convertases pourraient être d’importants facteurs étiologiques dans les néoplasies mammaires humaines.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2009

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