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Protein kinase inhibition differentially regulates organic cation transport

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Previous studies showed that amantadine transport increased while tetraethylammonium (TEA) transport decreased in kidney tissue from diabetic rats. Changes in transport activity were reversed by exogenous insulin. We hypothesized that this difference in transport regulation is due to differential regulation of different transport systems. Native human embryonic kidney cortex cells (HEK293 cell line) and rat organic cation transporter (rOCT)-transfected cells were used to test the hypothesis. In support of differential regulation, short-term glucose starvation stimulated amantadine transport and inhibited TEA transport, but the effect was bicarbonate-modulated only for amantadine. cAMP analogues inhibited TEA transport while stimulating amantadine transport. This effect was additive to the effect of insulin, and the presence of bicarbonate affected the extent of the change. Our findings indicated that regulation of rOCT 1 and 2 was mediated by transmembrane adenylyl cyclase, and regulation of amantadine transport was mediated by soluble adenylyl cyclase, suggesting that intracellular microdomains of cAMP may be important in determining overall cellular transport for organic cations. Soluble adenylyl cyclase activity is known to be modulated by bicarbonate and lactate. These observations support our hypothesis and reconcile our previous studies demonstrating increased transport affinity for amantadine in the presence of bicarbonate and decreased transport affinity in the presence of lactate.

Des études antérieures ont montré que le transport d’amantadine augmente alors que celui de tétraéthylammonium (TEA) diminue dans le tissu rénal des rats diabétiques. L’insuline exogène a renversé les changements dans l’activité de transport. Nous avons émis l’hypothèse que cette différence dans la régulation du transport est due à une régulation différentielle de systèmes de transport distincts. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons utilisé des cellules 293HEK natives et des cellules transfectées par les rOCT. En appui à la régulation différentielle, la privation de glucose pendant une brève période a stimulé le transport d’amantadine et inhibé celui de TEA, l’effet n’ayant été modulé par le bicarbonate que dans le cas de l’amantadine. Les analogues de l’AMPc ont inhibé le transport de TEA et stimulé celui d’amantadine. Cet effet s’est ajouté à celui de l’insuline, et la présence de bicarbonate a influé sur l’amplitude de la modification. Nos résultats ont indiqué que la régulation des rOCT 1 et 2 a été véhiculée par l’adénylcyclase transmembranaire et que la régulation du transport d’amantadine a été transmise par l’adénylcyclase soluble, ce qui donne à penser que les microdomaines intracellulaires d’AMPC pourraient être importants pour déterminer le transport cellulaire global des cations organiques. L’activité de l’adénylcyclase soluble est connue pour être modulée par le bicarbonate et le lactate. Ces observations confortent notre hypothèse et concilient nos études antérieures démontrant une augmentation de l’affinité de transport pour l’amantadine en présence de bicarbonate et une diminution en présence de lactate.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2009

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