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IGF-1 receptor transactivation mediates Src-dependent cortactin phosphorylation in response to angiotensin II

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Release of angiotensin II (Ang II) after vascular injury promotes tissue repair by stimulating phenotypic modulation of smooth muscle cells, which enables cell proliferation and migration. This process requires cytoskeleton remodeling, which involves cortactin, a scaffold protein that is phosphorylated by Src kinase in response to Ang II. Since insulin-like growth factor (IGF)-1 receptor transactivation mediates intracellular signals originating from the Ang II type 1 (AT1) receptor in a Src kinase-dependent manner, we examined whether IGF-1 receptor transactivation was also required for cortactin phosphorylation. Treatment of quiescent smooth muscle cells with Ang II resulted in both cortactin phosphorylation and its translocation to the plasma membrane. Both events were prevented by 1-(1,1-dimethylethyl)-1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-amine (PP1), a Src kinase inhibitor, and by AG1024, an inhibitor of the IGF-1 receptor tyrosine kinase. Additionally, PP1 and AG1024 blocked the association of cortactin with actin-related protein (Arp) 3, an actin nucleation factor. These results indicate that Src kinase and the IGF-1 receptor kinase are necessary for activating cortactin. Phosphorylation of Src kinase in Ang II-treated cells was subsequently examined and was shown to be prevented by AG1024. Furthermore, Src kinase phosphorylation was blocked by inhibitors of protein kinase C (PKC), but not by inhibitors of phosphatidylinositol (PI) 3-kinase. These data establish that IGF-1 receptor transactivation is required for Src kinase-mediated cortactin phosphorylation and cytoskeletal reorganization in response to Ang II.

La sécrétion d’angiotensine II (Ang II) consécutive à une lésion vasculaire favorise la réparation des tissus en stimulant la modulation phénotypique des fibres musculaires lisses, ce qui rend possible la prolifération et la migration des cellules. À cette fin, il faut remodeler le cytosquelette par l’entrée en action de la cortactine, une protéine d’échafaudage phosphorylée par la Src-kinase en réponse à l’Ang II. Puisque la transactivation du récepteur du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IFG-1) transmet les signaux intracellulaires issus du récepteur Ang II AT1 comme le ferait une Src-kinase, nous voulons vérifier si la transactivation du récepteur IGF-1 est aussi requise pour la phosphorylation de la cortactine. Le traitement de cellules musculaires lisses quiescentes au moyen de l’Ang II suscite la phosphorylation de la cortactine et sa translocation dans la membrane plasmique. Les deux phénomènes sont contrés par le PP1, un inhibiteur de la Src-kinase et par l’AG1024, un inhibiteur de la tyrosine kinase sur le récepteur de l’IGF-1. En outre, le PP1 et l’AG1024 bloquent l’association de la cortactine avec l’Arp3, un facteur de nucléation de l’actine. D’après ces observations, la Src-kinase et la kinase du récepteur de l’IGF-1 sont essentielles à l’activation de la cortactine. D’après nos analyses subséquentes, l’AG1024 inhibe la phosphorylation de la Src-kinase des cellules traitées au moyen de l’Ang II. De plus, la phosphorylation de la Src-kinase est contrée par des inhibiteurs de la PKC, ce qui n’est pas le cas de la P13-kinase. La transactivation du récepteur de l’IGF-1 est donc essentielle à la phosphorylation de la cortactine médiée par la Src-kinase et pour la réorganisation du cytosquelette en réponse à l’Ang II.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2009

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