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Mitochondrial oxidative phosphorylation in hearts subjected to Ca2+ depletion and Ca2+ repletion

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Repletion of Ca2+ in the Ca2+-depleted heart has been shown to produce cardiac dysfunction, myocardial cell damage, intracellular Ca2+ overload, and defects in sarcolemmal and sarcoplasmic reticulum function (Ca2+ paradox). Although these alterations in the Ca2+-paradox heart are associated with a depression in the high-energy phosphate stores, little information regarding changes in mitochondrial oxidative phosphorylation is available. Perfusion of rat hearts with Ca2+-free medium for 5 min followed by reperfusion with a medium containing 1.25 mmol/L Ca2+ for 10 min depressed mitochondrial state 3 respiration, respiratory control index, ADP/O ratio, and rate of oxidative phosphorylation without any change in state 4 respiration. These alterations were partially prevented when the reperfusion was carried out with a medium containing low Ca2+ (0.10-0.50 mmol/L). Treatment of heart with inhibitors of sarcolemmal Ca2+ channels (verapamil and diltiazem) or inhibitors of Na+/Ca2+ exchange (KB-R7943) and Na+/H+ exchange (amiloride) failed to modify changes in mitochondrial function due to Ca2+ paradox. Likewise, antioxidants N-acetylcysteine and N-(2-mercaptopropionyl)-glycine and an oxyradical-scavenging mixture of superoxide dismutase and catalase were ineffective in preventing the mitochondrial alterations in the Ca2+-paradox heart. Incubation of mitochondria with various concentrations of Ca2+ inhibited oxidative phosphorylation; this Ca2+-induced change in mitochondrial function was not affected by different oxyradical-scavenging systems. These observations suggest that defects in mitochondrial function in the Ca2+-paradox heart may be due to the occurrence of intracellular Ca2+ overload rather than the development of oxidative stress.

La réplétion de Ca2+ dans un cœur dépourvu de cet ion entraîne une dysfonction cardiaque, des lésions aux cellules du myocarde, une surcharge intracellulaire de Ca2+ et des dérèglements du réticulum sarcoplasmique et sarcolemmal (paradoxe du Ca2+). Même si ces dérèglements sont associés à la déplétion des stocks de phosphate à haute teneur énergétique, on sait très peu de choses sur les variations mitochondriales de la phosphorylation oxydative. La perfusion de cœurs de rat au moyen d’une solution libre de Ca2+ suivie d’une autre perfusion durant 10 min d’une solution contenant 1,25 mmol/L Ca2+ diminue dans la mitochondrie la respiration de stade 3, l’indice de contrôle respiratoire (RCI), le ratioADP/O et le taux de phosphorylation oxydative sans variation de la respiration de stade 4. Ces variations sont moindres quand la reperfusion se fait au moyen d’une solution contenant peu de Ca2+ (0,10-0,50 mmol/L). Le traitement du cœur au moyen d’inhibiteurs des canaux de Ca2+ dans le sarcolemme (vérapamil et diltiazem), des échanges de Na+/Ca2+ (KB-R7943) et des échanges de Na+/H+ (amiloride) ne réussit pas à modifier les variations de la fonction mitochondriale à cause du paradoxe du Ca2+. Tout autant, des antioxydants N-acétylcystéine (NAC) et N-(2-mercaptopropionyl)-glycine (MPG) et un mélange d’épurateurs des oxyradicaux (superoxyde dismutase et catalase) n’arrivent pas à prévenir les altérations mitochondriales dans le cœur présentant le paradoxe du Ca2+. L’incubation des mitochondries au moyen de diverses concentrations de Ca2+ inhibe la phosphorylation oxydative; cette modification de la fonction mitochondriale par le Ca2+ n’est pas affectée par les différents systèmes d’épuration des oxyradicaux. Ces observations suggèrent que les dérèglements de la fonction mitochondriale dans le cœur présentant le paradoxe du Ca2+ sont probablement dus à une surcharge intracellulaire de Ca2+ plutôt qu’au développement du stress oxydatif.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2009

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