S100A8/A9: a mediator of severe asthma pathogenesis and morbidity?

Nearly 12% of children and 6% of adults in Canada have been diagnosed with asthma. Although in most patients symptoms are controlled by inhaled steroids, a subpopulation (~10%) characterized by excessive airway neutrophilia, is refractory to treatment; these patients exhibit severe disease, and account for more than 50% of asthma health care costs. These numbers underscore the need to better understand the biology of severe asthma and identify pro-asthma mediators released by cells, such as neutrophils, that are unresponsive to common steroid therapy. This review focuses on a unique protein complex consisting of S100A8 and S100A9. These subunits belong to the large Ca²⁺-binding S100 protein family and are some of the most abundant proteins in neutrophils and macrophages. S100A8/A9 is a damage-associated molecular pattern (DAMP) protein complex released in abundance in rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and cancer, but there are no definitive studies on its role in inflammation and obstructive airways disease. Two receptors for S100A8/A9, the multiligand receptor for advanced glycation end products (RAGE) and Toll-like receptor 4 (TLR4), are expressed in lung. TLR4 is linked with innate immunity that programs local airway inflammation, and RAGE participates in mediating fibroproliferative remodeling in idiopathic pulmonary fibrosis. S100A8/A9 can induce cell proliferation, or apoptosis, inflammation, collagen synthesis, and cell migration. We hypothesize that this capacity suggests S100A8/A9 could underpin chronic airway inflammation and airway remodeling in asthma by inducing effector responses of resident and infiltrating airway cells. This review highlights some key issues related to this hypothesis and provides a template for future research.

Près de 12 % des enfants et 6 % des adultes au Canada souffrent d’asthme. Bien que pour la majorité des patients les symptômes sont contrôlés par l’inhalation de stéroïdes, il en demeure environ 10 % qui présentent une résistance au traitement; on observe chez ces derniers une hyperneutrophilie dans les voies respiratoires. Ces patients, gravement malades, grèvent plus de 50 % des coûts de santé reliés à l’asthme. Il est donc important de mieux comprendre la biologie de l’asthme sévère et d’identifier les médiateurs proasthmatiques sécrétés par les cellules, dont les neutrophiles, et qui ne répondent pas à la thérapie stéroïdienne standard. Cet article-synthèse porte sur un complexe protéique spécial formé de S100A8 et de S100A9. Ces sous-unités qui font partie de la famille des calciprotéines S100 sont les protéines les plus abondantes dans les neutrophiles et les macrophages. Le complexe protéique S100A8/A9 est un assemblage moléculaire lésionnel (en anglais « damage-associated molecular pattern » ou DAMP) synthétisé abondamment en présence de polyarthrite rhumatoïde, de maladie intestinale inflammatoire et de cancer. Il n’y a cependant pas d’études concluantes sur le rôle de ce complexe protéique sur le syndrome obstructif et inflammatoire. Deux récepteurs du complexe S100A8/A9 sont exprimés dans le poumon: le récepteur-multiligand pour produits terminaux de glycation avancée (RAGE) et le récepteur 4 de la famille Toll (TLR4). Le TLR4 est associé à l’immunité innée qui programme l’inflammation locale des voies respiratoires et le RAGE collabore au remodelage fibroprolifératif en présence de fibrose pulmonaire idiopathique. Le complexe S100A8/A9 peut susciter la prolifération des cellules ou l’apoptose, l’inflammation, la synthèse du collagène et la migration des cellules. Selon nous, le complexe S100A8/A9 serait à la base de l’inflammation chronique des voies respiratoires et du remodelage de ces voies en présence d’asthme, et ce, par le déclenchement de réponses des cellules en place et de cellules s’infiltrant dans les voies respiratoires. Cet article-synthèse soulève des questions-clés pour tester cette hypothèse et présente une matrice pour des études ultérieures.