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Rho-kinase inhibitors Y-27632 and fasudil prevent agonist-induced vasospasm in human radial artery

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Radial artery (RA) vasospasm remains a potential cause of early graft failure after coronary artery bypass graft surgery, despite pretreatment with α-adrenergic or calcium channel blockers. Our aim was to investigate the mechanism of the vasorelaxant effects of Rho-kinase inhibitors (Y-27632 and fasudil) on the human RA. Segments were obtained from 30 patients undergoing coronary artery bypass graft and were divided into 3-4 mm vascular rings. The rings were stimulated with 10−5 mol/L phenylephrine (PE) by using the isolated tissue bath technique and were relaxed with 10−6 mol/L acetylcholine. Relaxation responses were recorded for Y-27632 (10−9-10−4 mol/L), fasudil (10−9-10−4 mol/L), and sodium nitroprusside (SNP) (10−9-10−5 mol/L). Y-27632 and fasudil relaxation responses were repeated in either N G-nitro-l-arginine (l-NNA), which is a specific endothelial nitric oxide synthase inhibitor, or 1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ), which is a guanylate cyclase inhibitor. SNP relaxation responses were repeated in 10−8 mol/L Y-27632 and 10−8 mol/L fasudil. Y-27632 and fasudil caused concentration-dependent vasorelaxation in RA rings precontracted with PE, and maximal relaxation (100%) was recorded at the highest concentration used (10−4 mol/L). The vasorelaxant effects of Y-27632 and fasudil were significantly reduced in the presence of l-NNA and ODQ, and the pD2 values of Y-27632 and fasudil were not changed. The vasorelaxant effects of SNP were significantly increased in the presence of Y-27632 and fasudil, and the pD2 values of SNP were not changed. These findings indicate that Y-27632 and fasudil caused concentration-dependent vasorelaxation in the RA rings. Because this effect was decreased in a dose-dependent manner by l-NNA and ODQ, the relaxant effects of Y-27632 and fasudil could be due to stimulation by nitric oxide that is being released. Rho-kinase inhibitors may have an important role in preventing vasospasm in arterial grafts used for coronary artery surgery.

Le vasospasme de l’artère radiale (AR) demeure une cause possible de l’échec précoce de greffe après un pontage coronarien, malgré un prétraitement au moyen de bloqueurs des canaux α-adrénergiques ou calciques. La présente étude a eu pour but d’examiner le mécanisme des effets vasorelaxants des inhibiteurs de la Rho-kinase (Y-27632 et fasudil) sur l’artère radiale humaine. De segments d’AR (n = 30) ont été obtenus de patients ayant subi un pontage coronarien, et ont été divisés en anneaux vasculaires de 3-4 mm. Ces anneaux ont été stimulés avec 10−5 mol/L de phényléphrine (PE), puis relâchés avec 10−6 mol/L d’acétylcholine, en utilisant une technique de bains de tissus isolés. Les réponses à la relaxation induite par Y-27632 (10−9-10−4 mol/L), le fasudil (10−9-10−4 mol/L) et le nitroprussiate de sodium (NPS) (10−9-10−5 mol/L) ont été enregistrées. Les réponses à la relaxation par Y-27632 et le fasudil ont été répétées en présence de l-NNA, un inhibiteur spécifique de la monoxyde d’azote synthase endothéliale, et d’ODQ, un inhibiteur de la guanylate cyclase. Les réponses à la relaxation par le NPS ont été répétées en présence de 10−8 mol/L de Y-27632 et 10−8 mol/L de fasudil. Y-27632 et le fasudil ont induit une vasorelaxation dépendante de la concentration dans les anneaux d’AR précontractés par la PE, et les relaxations maximales (100 %) ont été enregistrées dans une concentration de 10−4 mol/L. Les effets vasorelaxants de Y-27632 et du fasudil ont été significativement réduits en présence de l-NNA et d’ODQ. Les valeurs de pD2 de Y-27632 et du fasudil n’ont pas été modifiées de manière significative. Les effets vasorelaxants du SNP ont nettement augmenté en présence de Y-27632 et de fasudil, et les valeurs de pD2 du SNP n’ont pas été modifiées de manière significative. Ces résultats indiquent que Y-27632 et le fasudil ont provoqué une vasorelaxation dépendante de la concentration dans les anneaux d’AR. Les effets relaxants de Y-27632 et du fasudil pourraient être la conséquence de la stimulation de la libération de monoxyde d’azote, étant donné qu’ils ont diminué en présence de l-NNA et d’ODQ. Les inhibiteurs de la Rho-kinase pourraient jouer un rôle important dans la prévention du vasospasme associé aux greffons artériels utilisés en chirurgie coronaire.
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Document Type: Research Article

Publication date: August 1, 2009

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