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Role of oxidative stress in ischemia-reperfusion-induced alterations in myofibrillar ATPase activities and gene expression in the heart

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Ischemia-reperfusion (IR) in the heart has been shown to produce myofibrillar remodeling and depress Ca2+ sensitivity of myofilaments; however, the mechanisms for these alterations are not clearly understood. In view of the role of oxidative stress in cardiac dysfunction due to IR, isolated rat hearts were subjected to global ischemia for 30 min followed by a 30-minute period of reperfusion. IR was found to induce cardiac dysfunction, as reflected by depressed LVDP, +dP/dt, and -dP/dt, and elevated LVEDP, and to reduce myofibrillar Ca2+-stimulated ATPase activity. These changes were simulated by perfusing the hearts with a mixture of xanthine plus xanthine oxidase, which is known to generate oxyradicals. The alterations in cardiac function and myofibrillar Ca2+-stimulated ATPase in IR hearts were attenuated by pretreatment with antioxidants (superoxide dismutase plus catalase, and N-acetylcysteine) and leupeptin, an inhibitor of Ca2+-dependent protease. The levels of mRNA for myosin heavy chain isoforms (α-MHC and β-MHC) and myosin light chain (MLC1) were depressed in IR hearts. These changes in gene expression due to IR were prevented upon perfusing the hearts with superoxide plus catalase, with N-acetylcysteine, or with leupeptin. The results suggest that oxidative stress due to IR injury and associated proteolysis play an important role in inducing changes in myofibrillar Ca2+-stimulated ATPase activity and gene expression in the heart.

L’ischémie-reperfusion (IR) dans le cœur provoque un remodelage myofibrillaire et diminue la sensibilité des myofilaments envers le Ca2+; toutefois, les mécanismes de ces modifications sont peu compris. Afin d’examiner le rôle du stress oxydatif dans la dysfonction cardiaque causée par l’IR, on a soumis des cœurs isolés de rats à une ischémie globale durant 30 min, puis à une reperfusion durant 30 min. L’IR a provoqué une dysfonction cardiaque, illustrée par une diminution de PDVG, +dP/dt et -dP/dt, et une augmentation de PTDVG, et a diminué l’activité ATPasique stimulée par le Ca2+ myofibrillaire; ces modifications ont été simulées en perfusant les cœurs avec un mélange de xanthine et de xanthine oxydase, qui est connu pour produire des oxyradicaux. Les modifications de la fonction cardiaque et de l’ATPase stimulée par le Ca2+ myofibrillaire dans les cœurs IR ont été atténuées par un prétraitement avec des antioxydants (un mélange de superoxyde dismutase et de catalase, et N-acétylcystéine) et la leupeptine, un inhibiteur de protéases dépendantes du Ca2+. Les taux d’ARNm des isoformes de la chaîne lourde de myosine (CLM-α et CLM-β) et de la chaîne légère de myosine (CLM1) ont diminué dans les cœurs IR; ces modifications de l’expression génique causées par l’IR ont été prévenues en perfusant les cœurs avec un mélange de superoxyde et de catalase, N-acétylcystéine, ou de la leupeptine. Les résultats laissent supposer que le stress oxydatif et la protéolyse associée jouent un rôle important dans l’induction des modifications de l’activité ATPasique stimulée par le Ca2+ myofribrillaire et de l’expression des gènes dans le cœur causées par la lésion d’IR.
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2009

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