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Nuclear membrane receptors and channels as targets for drug development in cardiovascular diseases

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The use of confocal microscopy has shown that the nucleus plays an important role in excitation-contraction and excitation-secretion coupling of several excitable and nonexcitable cardiovascular cells. It has shown that the nuclear membranes, like the sarcolemmal membrane, possess ionic transporters as well as G protein-coupled receptors (GPCRs), which play a major role in modulating both cytosolic and nuclear ionic homeostasis and nuclear signalling. During spontaneous contraction of heart cells, the increase in cytosolic Ca2+ was immediately followed by a transient increase in nuclear Ca2+. The nuclear Ca2+ rise during excitation-contraction and excitation-secretion coupling was both dependent and independent of changes in cytosolic Ca2+. Nuclear membrane GPCRs, such as those of angiotensin II, neuropeptide Y, and ET-1, were functional and contributed to modulation of nuclear ionic homeostasis via direct and (or) indirect modulation of nuclear membrane ionic transporters such as channels, pumps, and exchangers. The signalling of nuclear membrane GPCRs may also contribute to modulation of gene expression, which may regulate proliferation and remodelling of cells and, indeed, life and death. Direct or indirect targeting of nuclear membrane ionic transporters and GPCRs may constitute a new target for drug action.

L’utilisation de la microscopie confocale a permis de révéler que le noyau joue un rôle important dans le couplage excitation-contraction et excitation-sécrétion de plusieurs cellules cardiovasculaires excitables et non excitables. On a montré que, comme la membrane sarcolemmique, les membranes nucléaires possèdent des transporteurs ioniques et des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui jouent un rôle majeur dans la modulation de l’homéostasie ionique cytosolique et nucléaire ainsi que dans la signalisation nucléaire. Durant la contraction spontanée des cellules cardiaques, l’augmentation de Ca2+ cytosolique a été immédiatement suivie d’une augmentation transitoire de Ca2+ nucléaire. L’élévation du Ca2+ nucléaire durant le couplage excitation-contraction/sécrétion a été à la fois dépendante et indépendante des modifications du Ca2+ cytosolique. Les RCPG des membranes nucléaires, comme ceux de l’Ang II, de NPY et de l’ET-1, ont été fonctionnels et participent à la modulation de l’homéostasie ionique nucléaire par une modulation directe et/ou indirecte des transporteurs ioniques des membranes nucléaires, tels que les canaux, les pompes et les échangeurs. La signalisation des RCPG des membranes nucléaires pourraient aussi participer à la modulation de l’expression génique, qui pourrait réguler la vie et la mort ainsi que la prolifération et le remodelage des cellules. Le ciblage direct ou indirect des transporteurs ioniques et des RCPG des membranes nucléaires pourrait constituer une nouvelle cible pour l’action médicamenteuse.
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2009

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