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Alteration of superoxide- and nitric oxide-mediated antimicrobial function of macrophages by in vivo cocaine exposure

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Cocaine is a popular drug of abuse and despite impressive advances in the understanding of its physiological, pharmacological, and toxic effects, its mechanism of immunosuppression at the cellular level is not well understood. In this paper we report the role of effector molecules like superoxide and nitric oxide in the antibacterial function of macrophages exposed to acute and chronic doses of cocaine in vivo. Bacterial killing by acute cocaine-exposed macrophages (ACE-Ms) increased significantly, with a concomitant rise in respiratory burst and generation of superoxide and nitric oxide, compared with control macrophages. In contrast, chronic cocaine-exposed macrophages (CCE-Ms) exhibited limited antimicrobial activity, which correlated closely with diminished respiratory burst and reduced production of superoxide and nitric oxide. Further, a killing assay was carried out in the presence of N G-methyl-l-arginine acetate, an inhibitor of iNOS, to evaluate the role of nitric oxide in the killing process. The results obtained indicate that while about 30% killing of input bacteria by control and ACE-Ms was attributable to NO-mediated killing, only about 6% killing from NO was found with CCE-Ms. The findings indicate that acute exposure to cocaine possibly caused upregulation of enzymes responsible for the generation of ROI (reactive oxygen intermediates) and RNI (reactive nitrogen intermediates), leading to enhanced antimicrobial function. On the other hand, chronic exposure to cocaine impaired the oxygen-dependent microbicidal capacity of macrophages, possibly through impaired expression of enzymes responsible for ROI and RNI formation. Proinflammatory cytokines may play a key role in cocaine-mediated immunosuppression, since exposure of macrophages to cocaine impairs the ability of the cells to produce these cytokines.

La cocaïne est un stupéfiant populaire, et malgré les progrès impressionnants dans la compréhension de ses effets physiologiques, pharmacologiques et toxiques, son mécanisme d’immunosuppression au niveau cellulaire reste mal connu. Le présent article fait état du rôle de molécules effectrices comme le superoxyde et le monoxyde d’azote dans la fonction antibactérienne des macrophages exposés à des doses aiguës/chroniques de cocaïne in vivo. La destruction bactérienne par les macrophages exposés à la cocaïne aiguë (Ms-ECA) s’est accrue de manière significative et a été associée avec une nette augmentation de l’activation métabolique respiratoire (AMR) et de la production de superoxyde et de monoxyde d’azote comparativement à celle provoquée par les macrophages témoins. À l’opposé, les macrophages exposés à la cocaïne chronique (Ms-ECC) ont montré une activité antimicrobienne limitée qui a été étroitement corrélée avec une diminution de l’AMR et de la production de superoxyde et de monoxyde d’azote. Un essai de destruction en présence de N G-méthyl-l-arginine acétate, un inhibiteur de iNOS, a été effectué pour évaluer le rôle du monoxyde d’azote dans le processus de destruction. Les résultat obtenus montrent que 30 % de la destruction des bactéries d’entrée par les Ms-ECA et témoins a été imputable à la destruction véhiculée par le NO; environ 6 % seulement de la destruction par le NO a été reliée aux Ms-ECC. Les résultats indiquent que l’exposition aiguë à la cocaïne a probablement causé une augmentation de l’expression des enzymes à l’origine de la production des IRO/IRA, ce qui a entraîné la stimulation de la fonction antimicrobienne. Par ailleurs, l’exposition chronique à la cocaïne a affaibli la capacité microbicide dépendante de l’oxygène des macrophages, vraisemblablement en altérant l’expression des enzymes à l’origine de la formation des IRO/IRA. Les cytokines pro-inflammatoires jouent probablement un rôle clé dans l’immunosuppression véhiculée par la cocaïne, puisque l’exposition des macrophages à la cocaïne altère la capacité des cellules à produire ces cytokines.
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Document Type: Research Article

Publication date: January 1, 2008

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