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Chemical sympathetic denervation, suppression of myocardial transient outward potassium current, and ventricular fibrillation in the rat

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Sympathetic denervation is frequently observed in heart disease. To investigate the linkage of sympathetic denervation and cardiac arrhythmia, we developed a rat model of chemical sympathectomy by subcutaneous injections of 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Cardiac sympathetic innervation was visualized by means of a glyoxylic catecholaminergic histofluorescence method. Transient outward current (I to) of ventricular myocytes was recorded with the whole-cell configuration of the patch clamp technique. We observed that sympathectomy (i) decreased cardiac sympathetic nerve density and norepinephrine level, (ii) reduced the protein expression of Kv4.2, Kv1.4, and Kv channel-interacting protein 2 (KChIP2), (iii) decreased current densities and delayed activation of I to channels, (iv) reduced the phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK1/2) and cAMP response element-binding protein (CREB), and (v) increased the severity of ventricular fibrillation induced by rapid pacing. Three weeks after 6-OHDA injections, which allowed time for sympathetic regeneration, we found cardiac sympathetic nerve density, norepinephrine levels, expression levels of Kv4.2 and KChIP2 proteins, and I to densities were partially normalized and ventricular fibrillation severity was decreased. We conclude that chemical sympathectomy downregulates the expression of selective Kv channel subunits and decreases myocardial I to channel activities, contributing to the elevated susceptibility to ventricular fibrillation.

L’innervation sympathique est fréquemment observée durant une cardiopathie. Pour examiner le lien entre l’innervation sympathique et l’arythmie cardiaque, nous avons mis au point un modèle de sympathectomie chimique provoquée par des injections sous-cutanées de 6-hydroxytryptamine (6-OHDA) chez le rat. L’innervation sympathique cardiaque a été visualisée par histofluorescence des catécholamines induite par l’acide glyoxylique. Le courant sortant transitoire (I to) des myocytes ventriculaires a été enregistré par la technique du patch clamp en configuration cellule entière. Nous avons trouvé que la sympathectomie a (i) diminué la densité nerveuse sympathique cardiaque et le taux de norépinéphrine, (ii) réduit l’expression protéique de la protéine 2 interagissant avec les canaux Kv4,2, Kv1,4 et Kv (KchIP2), (iii) diminué les densités de courant et retardé l’activation des canaux I to, (iv) réduit la phosphorylation de la kinase 1 et 2 régulée par un signal extracellulaire (ERK1/2) et de la protéine de liaison à l’élément de réponse à l’AMPc (CREB), et (v) augmenté la gravité de la fibrillation ventriculaire induite par une stimulation rapide. Trois semaines après les injections de 6-OHDA, pour permettre la régénération sympathique, la densité des nerfs sympathiques cardiaques et le taux de noradrénaline, le taux d’expression des protéines Kv4,2, KchIP2 et les densités du courant I to étaient partiellement normalisés, et la gravité de la fibrillation ventriculaire avait diminué. Nous concluons que la sympathectomie chimique diminue l’expression des sous-unités sélectives des canaux Kv et atténue les activités du canal I to myocardique, contribuant à la susceptibilité accrue à la fibrillation ventriculaire.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2008

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