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Inhibition of heme oxygenase activity in newborn mice by azalanstat

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Inhibition of heme oxygenase (HO), the rate-limiting enzyme in heme catabolism, may be an ideal strategy for preventing neonatal jaundice. Although natural and synthetic heme analogs, called metalloporphyrins (Mps), have been extensively investigated for this purpose, some Mps are phototoxic, affect the activity of other enzymes, or induce HO-1 transcription-properties that may limit their clinical use. Another class of compounds, imidazole-dioxolanes, has been shown to selectively inhibit the inducible isozyme HO-1. Therefore, we investigated the efficacy of azalanstat (AZA), an imidazole-dioxolane, towards inhibiting HO activity in 7-day-old mice. We found that a single dose of AZA at 500 µmol·kg-1 body mass (BM) administered i.p. significantly inhibited HO activity and reduced in vivo bilirubin production. In the spleen, HO inhibition (>50%) was observed within 0.25-3 h after administration. After 24 h, however, spleen HO activity, HO-1 protein, and HO-1 mRNA levels significantly increased 1.2-, 2.4-, and 4.0-fold, respectively. We conclude that AZA effectively inhibits in vivo HO activity only at a high dose and that it also induces spleen HO-1 gene transcription. Therefore, other imidazole-dioxolanes should be evaluated to determine whether they are more potent than AZA for use in treating neonatal jaundice.

L’inhibition de l’enzyme hème oxygénase (HO), facteur limitant du catabolisme de l’hème, pourrait être une stratégie idéale pour prévenir l’ictère néonatal. Des analogues naturels et synthétiques de l’hème, appelés métalloporphyrines (Mp), ont été amplement examinés à cet effet. Toutefois, certaines Mp sont phototoxiques, gênent l’activité d’autres enzymes, ou pourraient entraîner la transcription de HO-1-caractéristiques pouvant limiter leur usage clinique. Une autre classe de composés, les imidazoles-dioxolanes, inhibent sélectivement HO-1, l’isoenzyme inductible. Par conséquent, nous avons examiné l’efficacité de l’azalanstat (AZA), un imidazole-dioxolane, comme inhibiteur de HO chez des souris âgées de 7 jours. Nous avons constaté qu’une dose d’AZA de 500 mol·kg-1 de masse corporelle (MC), administrée par voie i.p., a significativement inhibé l’activité HO et réduit la production de bilirubine in vivo. Dans la rate, l’inhibition de HO (>50 %) a été observée entre 0,25-3 h après l’administration. Toutefois, 24 h après le traitement, l’activité de HO, la protéine HO-1 et les taux d’ARNm de HO-1 ont augmenté significativement d’un facteur 1,2, 2,4 et 4,0 respectivement. Nous concluons que AZA inhibe efficacement l’activité de HO in vivo, mais seulement à dose élevée, et qu’elle induit la transcription du gène de HO-1 dans la rate. Ainsi, d’autres imidazoles-dioxolanes devraient être évalués pour déterminer leur efficacité par rapport à celle de l’AZA dans le traitement de l’ictère néonatal.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2008

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