Nonselective ET_A/ET_B-receptor blockade increases systemic blood pressure of Bio 14.6 cardiomyopathic hamsters

To examine the role of endothelin ET_A and ET_B receptors in congestive heart failure due to cardiomyopathy, the effect of chronic treatment with selective ET_A- and ET_B-receptor antagonists (atrasentan and A-192621, respectively), alone and in combination, was assessed on functional and biochemical parameters of 52-week-old Bio 14.6 cardiomyopathic hamsters. Compared with control animals, cardiomyopathic hamsters treated for 9 weeks with atrasentan showed no variation in MAP; however, selective ET_B- and combined nonselective ET_A- and ET_B-receptor antagonists increased systemic blood pressure. After selective ET_B-receptor blockade, plasma endothelin levels were augmented. Importantly, this increase was highly enhanced (more than 8-fold) by concomitant ET_A-receptor antagonism. Furthermore, the left ventricle : body weight ratio of cardiomyopathic hamsters treated with A-192621, alone or in combination with atrasentan, was significantly increased. On the other hand, decreased left ventricular end-diastolic pressure was observed in cardiomyopathic hamsters after selective ET_A- or combined nonselective ET_A/ET_B-receptor antagonism, while only selective ET_A-receptor blockade reduced left ventricular endothelin levels. Our results suggest that, in congestive heart failure, ET_B receptors are essential to limit circulating endothelin levels, which may argue for improved cardiac benefits after long-term treatment with highly selective ET_A-receptor antagonists.

Pour examiner le rôle des récepteurs ET_A et ET_B de l’endothéline dans l’insuffisance cardiaque aiguë liée à une cardiomyopathie, on a évalué l’impact de traitements chroniques, d’une durée de 9 semaines, au moyen d’antagonistes sélectifs des récepteurs ET_A (atrasentan) et ET_B (A-192621), seuls ou combinés, sur les paramètres fonctionnels et biochimiques de hamsters cardiomyopathiques Bio 14,6 âgés de 52 semaines. Les hamsters cardiomyopathiques traités par atrasentan n’ont pas présenté de variation de la PAM comparativement aux animaux traités témoins. Toutefois, l’antagoniste sélectif des récepteurs ET_B et les antagonistes sélectifs combinés des récepteurs ET_A et ET_B ont augmenté la pression artérielle systémique. Après le blocage sélectif des récepteurs ET_B, les taux d’endothéline plasmatique ont augmenté. Point important, cette augmentation a été fortement accrue (de plus d’un facteur 8) par l’antagonisme concomitant des récepteurs ET_A. De plus, le rapport poids ventriculaire gauche/poids corporel des hamsters cardiomyopathiques traités par A-192621, seul ou combiné avec l’atrasentan, a augmenté de manière significative. Par ailleurs, une diminution de la pression télédiastolique ventriculaire gauche a été observée chez les hamsters cardiomyopathiques après l’antagonisme sélectif des récepteurs ET_A ou sélectif combiné des récepteurs ET_A/ET_B, alors qu’un blocage sélectif des récepteurs ET_A seulement a réduit les taux d’endothéline ventriculaire gauche. Nos résultats donnent à penser que, dans l’insuffisance cardiaque congestive, les récepteurs ET_B sont essentiels pour limiter les taux d’endothéline circulante, ce qui pourrait militer en faveur des effets bénéfiques d’un traitement à long terme par des d’antagonistes hautement sélectifs des récepteurs ET_A.