@article {Mateus:2008:0008-4212:232,
title = "Reduction of enantioselectivity in the kinetic disposition and metabolism of verapamil in rats exposed to toluene",
journal = "Canadian Journal of Physiology and Pharmacology",
parent_itemid = "infobike://cndscipub/cjpp",
publishercode ="cndscipub",
year = "2008",
volume = "86",
number = "5",
publication date ="2008-05-01T00:00:00",
pages = "232-239",
itemtype = "ARTICLE",
issn = "0008-4212",
eissn = "1205-7541",
url = "https://www.ingentaconnect.com/content/cndscipub/cjpp/2008/00000086/00000005/art00002",
author = "Mateus, F.H. and Lepera, J.S. and Marques, M.P. and Boralli, V.B. and Lanchote, V.L.",
abstract = "Toluene and verapamil are subject to extensive oxidative metabolism mediated by CYP enzymes, and their interaction can be stereoselective. In the present study we investigated the influence of toluene inhalation on the enantioselective kinetic disposition of verapamil and its metabolite,
norverapamil, in rats. Male Wistar rats (n= 6 per group) received a single dose of racemic verapamil (10mg/kg) orally at the fifth day of nose-only toluene or air (control group) inhalation for 6h/day (25, 50, and 100ppm). Serial blood samples were collected
from the tail up to 6h after verapamil administration. The plasma concentrations of verapamil and norverapamil enantiomers were analyzed by LC-MS/MS by using a Chiralpak AD column. Toluene inhalation did not influence the kinetic disposition of verapamil or norverapamil enantiomers (p>
0.05, Kruskal-Wallis test) in rats. The pharmacokinetics of verapamil was enantioselective in the control group, with a higher plasma proportion of the S-verapamil (AUC 250.8 versus 120.4ng\textperiodcenteredh\textperiodcenteredmL-1; p 0.05, Wilcoxon test) and S-norverapamil
(AUC 72.3 versus 52.3ng\textperiodcenteredh\textperiodcenteredmL-1; p 0.05, Wilcoxon test). Nose-only exposure to toluene at 25, 50, or 100ppm resulted in a lack of enantioselectivity for both verapamil and norverapamil. The study demonstrates the importance of the application
of enantioselective methods in studies on the interaction between solvents and chiral drugs.Le tolu{\‘e}ne et le v{\’e}rapamil sont sujets {\‘a} un fort m{\’e}tabolisme oxydatif v{\’e}hicul{\’e} par les enzymes CYP, et leur interaction peut {\^e}tre st{\’e}ro{\’e}os{\’e}lective.
Dans la pr{\’e}sente {\’e}tude, nous avons examin{\’e} leffet de linhalation de tolu{\‘e}ne sur la disposition cin{\’e}tique {\’e}nantios{\’e}lective du v{\’e}rapamil et de son m{\’e}tabolite, norv{\’e}rapamil, chez des rats. Des rats Wistar m{\^a}les
(n= 6 par groupe) ont re{\c{c}}u une dose unique de v{\’e}rapamil rac{\’e}mique (10mg/kg) par voie orale au cinqui{\‘e}me jour dinhalation dair (groupe t{\’e}moin) ou dinhalation de tolu{\‘e}ne par voie nasale {\‘a} raison de 6h/jour
(25, 50 et 100ppm). Des {\’e}chantillons sanguins s{\’e}ri{\’e}s ont {\’e}t{\’e} pr{\’e}lev{\’e}s au niveau de la queue jusqu{\‘a} 6h apr{\‘e}s ladministration de v{\’e}rapamil. Les concentrations plasmatiques des {\’e}nantiom{\‘e}res
du v{\’e}rapamil ou du norv{\’e}rapamil ont {\’e}t{\’e} analys{\’e}es par LC-MS/MS sur une colonne Chiralpak AD. Linhalation de tolu{\‘e}ne na pas influ{\’e} sur la disposition cin{\’e}tique des {\’e}nantiom{\‘e}res du v{\’e}rapamil ou du norv{\’e}rapamil
(p> 0,05, test de Kruskal-Wallis) chez les rats. La pharmacocin{\’e}tique du v{\’e}rapamil a {\’e}t{\’e} {\’e}nantios{\’e}lective chez le groupe t{\’e}moin, avec une plus forte proportion plasmatique de S-v{\’e}rapamil (ASC 250,8 vs. 120,4ng\textperiodcenteredh\textperiodcenteredmL-1;
p 0,05, test de Wilcoxon) et de S-norv{\’e}rapamil (ASC 72,3 vs. 52,3ng\textperiodcenteredh\textperiodcenteredmL-1; p 0,05, test de Wilcoxon). Lexposition par inhalation au tolu{\‘e}ne {\‘a} 25, 50 ou 100ppm a entra{\^ı}n{\’e}
une perte d{\’e}nantios{\’e}lectivit{\’e} pour le v{\’e}rapamil et le norv{\’e}rapamil. L{\’e}tude d{\’e}montre limportance de lapplication de m{\’e}thodes {\’e}nantios{\’e}lectives dans les {\’e}tudes sur linteraction entre
solvants et m{\’e}dicaments chiraux.",
}