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Reduction of enantioselectivity in the kinetic disposition and metabolism of verapamil in rats exposed to toluene

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Toluene and verapamil are subject to extensive oxidative metabolism mediated by CYP enzymes, and their interaction can be stereoselective. In the present study we investigated the influence of toluene inhalation on the enantioselective kinetic disposition of verapamil and its metabolite, norverapamil, in rats. Male Wistar rats (n = 6 per group) received a single dose of racemic verapamil (10 mg/kg) orally at the fifth day of nose-only toluene or air (control group) inhalation for 6 h/day (25, 50, and 100 ppm). Serial blood samples were collected from the tail up to 6 h after verapamil administration. The plasma concentrations of verapamil and norverapamil enantiomers were analyzed by LC-MS/MS by using a Chiralpak AD column. Toluene inhalation did not influence the kinetic disposition of verapamil or norverapamil enantiomers (p > 0.05, Kruskal-Wallis test) in rats. The pharmacokinetics of verapamil was enantioselective in the control group, with a higher plasma proportion of the S-verapamil (AUC 250.8 versus 120.4 ng·h·mL-1; p ≤ 0.05, Wilcoxon test) and S-norverapamil (AUC 72.3 versus 52.3 ng·h·mL-1; p ≤ 0.05, Wilcoxon test). Nose-only exposure to toluene at 25, 50, or 100 ppm resulted in a lack of enantioselectivity for both verapamil and norverapamil. The study demonstrates the importance of the application of enantioselective methods in studies on the interaction between solvents and chiral drugs.

Le toluène et le vérapamil sont sujets à un fort métabolisme oxydatif véhiculé par les enzymes CYP, et leur interaction peut être stéroéosélective. Dans la présente étude, nous avons examiné l’effet de l’inhalation de toluène sur la disposition cinétique énantiosélective du vérapamil et de son métabolite, norvérapamil, chez des rats. Des rats Wistar mâles (n = 6 par groupe) ont reçu une dose unique de vérapamil racémique (10 mg/kg) par voie orale au cinquième jour d’inhalation d’air (groupe témoin) ou d’inhalation de toluène par voie nasale à raison de 6 h/jour (25, 50 et 100 ppm). Des échantillons sanguins sériés ont été prélevés au niveau de la queue jusqu’à 6 h après l’administration de vérapamil. Les concentrations plasmatiques des énantiomères du vérapamil ou du norvérapamil ont été analysées par LC-MS/MS sur une colonne Chiralpak AD. L’inhalation de toluène n’a pas influé sur la disposition cinétique des énantiomères du vérapamil ou du norvérapamil (p > 0,05, test de Kruskal-Wallis) chez les rats. La pharmacocinétique du vérapamil a été énantiosélective chez le groupe témoin, avec une plus forte proportion plasmatique de S-vérapamil (ASC 250,8 vs. 120,4 ng·h·mL-1; p ≤ 0,05, test de Wilcoxon) et de S-norvérapamil (ASC 72,3 vs. 52,3 ng·h·mL-1; p ≤ 0,05, test de Wilcoxon). L’exposition par inhalation au toluène à 25, 50 ou 100 ppm a entraîné une perte d’énantiosélectivité pour le vérapamil et le norvérapamil. L’étude démontre l’importance de l’application de méthodes énantiosélectives dans les études sur l’interaction entre solvants et médicaments chiraux.
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Document Type: Research Article

Publication date: May 1, 2008

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