Overexpression of G_sα compensates for myocyte loss in diabetic cardiomyopathy

The stimulatory G protein G_sα transmits signals from activated β-adrenergic receptors via the cyclic AMP-PKA pathway, targeting the key regulatory protein phospholamban. We hypothesized that mice with intrinsic activation of cardiac G_sα are resistant to the development of the diabetic cardiomyopathy phenotype. Accordingly, streptozotocin (STZ)-diabetes mellitus was induced in genetically engineered mice with cardiac-specific G_sα overexpression and in nontransgenic (NTG) littermates. At 8 weeks, G_sα diabetic mice showed no impairment of LV contractility nor increase in myocyte apoptosis, whereas NTG diabetic mice showed a 30% decrease in +dP/dt and -dP/dt with sustained (3-fold) myocyte loss by apoptosis. To assess the level of myocardial reactive oxygen species, we measured malondialdehyde, a surrogate marker of oxidative stress, which was increased in the hearts of NTG and G_sα diabetic mice. In addition, chronic hyperglycemia also increased the activity of catalase and superoxide dismutase in the hearts of NTG and G_sα diabetic mice. Hearts of NTG diabetic mice, but not G_sα mice, showed increased expression of proapoptosis Bax, downregulation in Bcl₂, and an increase in the Bax/Bcl₂ ratio. Hearts of NTG diabetic mice showed 60% reduction in phosphorylation at the critical Ser¹⁶ residue of phospholamban, whereas phosphorylation at Ser¹⁶ was restored in hearts of G_sα-diabetic mice. We conclude that cardiac-specific overexpression of G_sα compensates for the loss of cardiac function in diabetes mellitus.

La protéine stimulatrice, G_sα, transmet les signaux du récepteur β-adrénergique par la voie de l’AMPc-PKA, ciblant la protéine régulatrice clé, phospholamban. Nous avons émis l’hypothèse que les souris caractérisées par une activation intrinsèque de la G_sα cardiaque seront résistantes au développement du phénotype de cardiomyopathie diabétique. Nous avons induit le diabète sucré par streptozotocine (STZ) chez des souris génétiquement modifiées présentant une surexpression spécifique cardiaque de G_sα et chez des souris de même portée non transgéniques (NTG). Après 8 semaines, les souris diabétiques G_sα ne montrent pas d’altération de la contractilité VG ou d’augmentation de l’apoptose des myocytes, alors que les souris diabétiques NTG présentent une diminution de 30 % de la +dP/dt et de la -dP/dt, et une perte soutenue de myocytes par apoptose (facteur 3). Pour évaluer le taux d’espèces réactives de l’oxygène myocardiques, nous avons mesuré le taux de malondialdéhyde, un marqueur substitut du stress oxydatif, qui a augmenté dans les cœurs des souris diabétiques NTG et G_sα. L’hyperglycémie chronique a aussi augmenté les activités de la catalase et de la superoxyde dismutase dans les cœurs des deux groupes de souris. De plus, les cœurs des souris NTG, mais pas des souris G_sα, ont montré une augmentation de l’expression de la protéine pro-apoptose Bax, une diminution de la protéine Bcl₂, et une augmentation du rapport Bax/Bcl₂. Les cœurs des souris NTG présentent une réduction de 60 % de la phosphorylation au niveau du résidu Ser¹⁶ critique du phospholamban, alors que la phosphorylation au niveau du résidu Ser¹⁶ a été rétablie dans les cœurs des souris G_sα. Nous concluons que la surexpression spécifique cardiaque de la G_sα compense la perte de fonction cardiaque au cours du diabète sucré.