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D-Serine inhibits AMPA receptor-mediated current in rat hippocampal neurons

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D-Serine, a recently identified gliotransmitter, serves as an endogenous coagonist binding to the glycine site of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. However, it is not clear whether this native ligand is able to bind to and modulate α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) receptors. In the present study, we showed that D-serine was able to concentration-dependently inhibit kainate-induced AMPA receptor-mediated current in acutely isolated hippocampal neurons. The blocking action of D-serine on AMPA receptors was characterized by a shift in concentration–response curve of kainate-induced current to the right with no change in the maximal response and independent of holding potential in the range of–80 to+60 mV. This is consistent with a model that D-serine is a competitive antagonist on AMPA receptors. In contrast, L-serine did not exert such an inhibitory action. Consistent with this observation, we found that several D-isoforms, but not L-isoforms, of endogenous and exogenous amino acids were able to block AMPA receptors. These results indicate that there is a low affinity and stereo-selective site at the agonist binding pocket of AMPA receptors for these D-amino acids. More importantly, vesicular-released endogenous D-serine from astrocytes could potentially modulate AMPA receptors in synaptic transmission in hippocampus.

La D-Sérine, un gliotransmetteur découvert récemment, agit comme un coagoniste endogène se liant au site glycine des récepteurs NMDA. Toutefois, on n'a pas encore établi si ce ligand endogène peut se lier aux récepteurs a-amino-3-hydroxyl-5-méthyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) et les moduler. Dans la présente étude, nous avons montré que la D-sérine a pu inhiber, en fonction de la concentration, le courant véhiculé par le récepteur AMPA, induit par le kaïnate dans les neurones hippocampiques isolés de manière aiguë. L'action bloquante de la D-sérine sur les récepteurs AMPA a été caractérisée par un déplacement vers la droite de la courbe concentration–réponse du courant induit par le kaïnate, sans modification de la réponse maximale, et par une indépendance du potentiel de maintien dans la plage de –80 à +60 mV. Ce comportement est en accord avec un modèle voulant que la D-sérine soit un antagoniste compétitif des récepteurs AMPA. Toutefois, la L-sérine n'a pas eu une telle action inhibitrice. Ainsi, nous avons observé que plusieurs isoformes D, mais non pas L, des acides aminés endogènes et exogènes ont pu bloquer les récepteurs AMPA. Ces résultats indiquent qu'il y a un site stéréo-sélectif, de faible affinité au niveau de la poche de liaison agoniste des récepteurs AMPA pour ces acides aminés D. Plus important encore, la libération vésiculaire de la D-sérine endogène par les astrocytes pourrait potentiellement moduler les récepteurs AMPA dans la transmission synaptique dans l'hippocampe.
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Document Type: Research Article

Publication date: May 1, 2007

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