Increased cyclosporine bioavailability induced by experimental nephrotic syndrome in rats

Components of whole blood and plasma are highly altered during the presentation of nephrotic syndrome. The present study was aimed to explore the influence of nephrotic syndrome on the pharmacokinetics of cyclosporine (CsA) (10mg/kg) administered i.v. to control or puromycin-induced nephrotic rats (P-NS). We found an increase in CsA bioavailability in the nephrotic group compared with controls. The area under the curve of blood CsA versus time (AUC_iv) increased from 27.7± 5.3to 60.6± 13.8 μg·h·mL^–1 in control and P-NS rats, respectively. The AUC_iv augmentation was positively correlated with cholesterol levels. On the other hand, the total body clearance was significantly lower (0.38± 0.06 vs. 0.17± 0.03 L·(kg body mass)^–1·h^–1) and the volume of distribution at steady state (3.70± 0.52 vs. 2.85± 0.32 L/kg) was significantly smaller in nephrotic rats as compared with control. These pharmacokinetic changes lead to a longer terminal half-life of CsA in P-NS rats (11.8± 1.6 vs. 6.9± 0.91h). We conclude that the physiopathologic changes induced by the nephrotic syndrome in P-NS animals result in a significant increase in CsA blood exposure by both the decrease in drug distribution and the reduction in elimination rate of CsA.

Les constituants du sang et du plasma sont fortement modifiés au cours du syndrome néphrotique. La présente étude a eu pour but d’examiner l’influence du syndrome néphrotique sur la pharmacocinétique de la cyclosporine (CsA), 10mg/kg, administrée par i.v. à des rats témoins ou à des rats rendus néphrotiques par la puromycine (P-NS). Nous avons constaté une augmentation de la biodisponibilité de la CsA chez le groupe néphrotique par comparaison à celle du groupe témoin. La surface sous la courbe de la concentration sanguine de CsA en fonction du temps («AUC_iv») a augmenté de 27,7± 5,3 à 60,6± 13,8 μg·h·mL^–1 chez les rats témoins et P-NS, respectivement. L’augmentation de la «AUC_iv» a été en corrélation positive avec les taux de cholestérol. Toutefois, la clairance totale (0,38± 0,06 contre 0,17± 0,03 L·kg^–1·h^–1) et le volume de distribution à l’état l’équilibre (3,70± 0,52 contre 2,85± 0,32 L/kg) ont été considérablement plus faibles chez les rats néphrotiques que chez les témoins. Ces modifications pharmacocinétiques ont allongé la demi-vie terminale de la CsA chez les rats P-NS (11,8± 1,6 contre 6,9± 0,91h). Nous concluons que les modifications physiopathologiques induites par le syndrome néphrotique chez les animaux P-NS entraînent une augmentation significative de l’exposition sanguine à la CsA, tant par la diminution de la distribution du médicament que par la réduction du taux d'élimination de la CsA.