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Mitochondrial role in ischemia–reperfusion of rat hearts exposed to high-K+ cardioplegia and clonazepam: energetic and contractile consequences

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The role of the mitochondrial Na/Ca-exchanger (mNCX) in hearts exposed to ischemia–reperfusion (I/R) and pretreated with cardioplegia (CPG) was studied from a mechano-calorimetric approach. No-flow ischemia (ISCH) and reperfusion (REP) were developed in isolated rat hearts pretreated with 10μmol/L clonazepam (CLZP), an inhibitor of the mNCX, and (or) a high K+ – low Ca2+ solution (CPG). Left ventricular end diastolic pressure (LVEDP), pressure development during beats (P), and the steady heat release (H t) were continuously measured and muscle contents of ATP and PCr were analyzed at the end of REP. During REP, H t increased more than P, reducing muscle economy (P/H t) and the ATP content. CPG induced an increase in P recovery during REP (to 90%± 10% of preISCH) with respect to nonpretreated hearts (control, C, to 64%± 10%, p< 0.05). In contrast, CLZP reduced P recovery of CPG-hearts (50%± 6.4%, p< 0.05) and increased LVEDP in C hearts. To evaluate effects on sarcoplasmic reticulum (SR) function, ischemic hearts were reperfused with 10mmol/L caffeine –36mmol/L Na (C – caff – low Na). It increased LVEDP, which afterwards slowly relaxed, whereas H t increased (by about 6.5 mW/g). CLZP sped up the relaxation with higher ΔH t, C – caff – low Na produced higher contracture and lower H t in perfused than in ischemic hearts. Values of ΔH t were compared with reported fluxes of Ca2+-transporters, suggesting that mitochondria may be in part responsible for the ΔH t during C – caff – low Na REP. Results suggest that ISCH–REP reduced the SR store for the recovery of contractility, but induced Ca2+ movement from the mitochondria to the SR stores. Also, mitochondria and SR are able to remove cytosolic Ca2+ during overloads (as under caffeine), through the mNCX and the uniporter. CPG increases Ca2+ cycling from mitochondria to the SR, which contributes to the higher recovery of P. In contrast, CLZP produces a deleterious effect on ISCH–REP associated with higher heat release and reduced resynthesis of high energy phosphates, which suggests the induction of mitochondrial Ca cycling and uncoupling.

On a examiné le rôle de l'échangeur Na/Ca mitochondrial (NCXm) dans des coeurs exposés à une ischémie–reperfusion et prétraités par cardioplégie (CPG), en utilisant une méthode mécano-calorimétrique. On a réalisé une condition d'ischémie (ISCH) et de reperfusion (REP) dans des coeurs isolés de rats prétraités avec 10 μmol/L de clonazépam (CLZP), un inhibiteur de NCXm, et/ou avec une solution riche en K+ et faible en Ca (CPG). On a enregistré en continu la pression télédiastolique ventriculaire gauche (PTDVG) et le développement de la pression durant les battements (P), ainsi que la libération de chaleur stable (H t); on a analysé les teneurs musculaires en ATP et en PCr à la fin de la REP. Durant la REP, H t a augmenté par rapport P, ce qui a réduit l'économie musculaire (P/H t) et la teneur en ATP. La CPG a augmenté le rétablissement de P durant la REP (à 90 % ± 10 % de la préISCH) comparativement à ce qui a été observé dans les coeurs non prétraités (T, à 64 % ± 10 %, p < 0,05). à l'opposé, le CLZP a diminué le rétablissement de P dans les coeurs-CPG (50 % ± 6,4 %, p < 0,05), et augmenté PTDVG dans les coeurs T. Pour évaluer les effets sur la fonction du réticulum sarcoplasmique (RS), on a reperfusé les coeurs ischémiques avec 10 mmol/L de caféine et 36 mmol/L de Na (C – caff – faible Na). La PTDVG a d'abord augmenté puis diminué lentement, alors que H t a augmenté (d'environ 6,5 mW/g). Le CLZP a accéléré la relaxation et augmenté davantage le ΔH t que les autres prétraitements. L'association C – caff – faible Na a induit une contraction plus forte et un ΔH t plus faible dans les coeurs non ischémiques que dans les coeurs ischémiques. On a comparé les valeurs de ΔH t avec les flux des transporteurs de Ca indiqués dans la littérature; les résultats ont donné à penser que les mitochondries (MIT) pourraient être en partie responsables de la valeur de ΔH t durant la REP-C – caff – faible Na. Les résultats semblent indiquer que l'ISCH–REP diminue la réserve du RS pour rétablir la contractilité, mais qu'elle induit un déplacement du Ca des MIT vers la réserve du RS. L'ISCH–REP peut aussi éliminer le Ca cytosolique durant les surcharges (ex. caféine) par le biais de NCXm et de l'uniport. La CPG augmenterait le cycle du Ca des MIT vers le RS, contribuant ainsi augmenter P. À l'opposé, le CLZP produit un effet délétère sur l'ISCH–REP, associé à une plus forte libération de chaleur et à une plus faible resynthèse de phosphates riches en énergie, ce qui suggère l'induction d'un cycle Ca mitochondrial et d'un découplage.
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Document Type: Research Article

Publication date: May 1, 2007

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