GM1 ganglioside: another nuclear lipid that modulates nuclear calcium. GM1 potentiates the nuclear sodium–calcium exchanger

The nuclear envelope (NE) enclosing the cell nucleus, although morphologically and chemically distinct from the plasma membrane, has certain features in common with the latter including the presence of GM1 as an important modulatory molecule. This ganglioside influences Ca²⁺ flux across both membranes, but by quite different mechanisms. GM1 in the NE contributes to regulation of nuclear Ca²⁺ through potentiation of a Na⁺/Ca²⁺ exchanger in the inner nuclear membrane, whereas in the cell membrane, it regulates cytosolic Ca²⁺ through modulation of a nonvoltage-gated Ca²⁺ channel. Studies with neuroblastoma cells suggest GM1 concentration becomes elevated in the NE with onset of axonogenesis. However, the nuclear GM1/exchanger complex is not limited to neuronal cells but also occurs in NE of astrocytes, C6 cells, and certain non-neural cells. Immunoprecipitation and immunoblot experiments have shown high affinity association of the nuclear Na⁺/Ca²⁺ exchanger with GM1, in contrast to Na⁺/Ca²⁺ exchangers of the plasma membrane, which bind GM1 less avidly or not at all. This is believed to be due to different isoforms of the exchanger and a difference in topology of GM1 relative to the large inner loop of the exchanger in the 2 membranes. Cultured neurons from mice genetically engineered to lack GM1 suffered Ca²⁺ dysregulation as seen in their high vulnerability to Ca²⁺-induced apoptosis. They were rescued by GM1 and more effectively by LIGA20, a membrane-permeant derivative of GM1. The mutant animals were highly susceptible to kainate-induced seizures, which are also a reflection of Ca²⁺ dysregulation. The seizures were effectively attenuated by LIGA20 in parallel with the ability of this agent to enter brain cells, insert into the NE, and potentiate Na⁺/Ca²⁺ exchange activity in the nucleus. The Na⁺/Ca²⁺ exchanger of the NE, in association with nuclear GM1, is thus seen contributing to independent regulation of Ca²⁺ by the nucleus in a manner that provides cytoprotection against Ca²⁺-induced apoptosis.

L’enveloppe nucléaire (EN) entourant le noyau cellulaire, bien que morphologiquement et chimiquement distincte de la membrane plasmique, possède certaines caractéristiques communes avec cette dernière, dont la présence du ganglioside GM1 comme importante molécule modulatrice. Ce ganglioside influence l’homéostasie du Ca²⁺ dans les deux cas, mais par des mécanismes très différents. Dans l’EN, GM1 contribue à la régulation du Ca²⁺ nucléaire par la potentialisation de l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ dans la membrane nucléaire interne, alors que dans la membrane cellulaire, il régule le Ca²⁺ cytosolique par la modulation d’un canal Ca²⁺ qui n’est pas sensible au voltage. Des études effectuées au moyen de cellules de neuroblastomes donnent à penser que la concentration de GM1 augmente dans l’EN avec le déclenchement de l’axonogenèse. Toutefois, le complexe nucléaire GM1/échangeur n’est pas limité aux cellules neuronales et s’étend aussi à l’EN des astrocytes, des cellules C6 et de certaines cellules non neuronales. Des expériences par immunoprécipitation et immunodosage ont montré une association de haute affinité entre l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ nucléaire et GM1, par opposition aux échangeurs Na⁺/Ca²⁺ de la membrane plasmique qui sont liés plus faiblement ou pas du tout à GM1. On croit que cette situation est attribuable aux différentes isoformes de l’échangeur et à une différence dans la topologie de GM1 par rapport à la grande boucle interne de l’échangeur dans les 2 membranes. Des neurones cultivés de souris rendues génétiquement déficientes en GM1 ont subi une dysrégulation du Ca²⁺ qui s’est manifestée par leur grande vulnérabilité à l’apoptose induite par le Ca²⁺. Elles ont été sauvées par GM1 et plus efficacement par LIGA20, un dérivé de GM1 perméable à la membrane. Les animaux mutants ont été très sensibles au crises épileptiques induites par le kaïnate, autre manifestation de la dysrégulation du Ca²⁺. Les crises ont été efficacement atténuées par LIGA20, qui a été capable d’entrer dans les cellules cérébrales, de s’insérer dans l’EN et de potentialiser l’activité de l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ dans le noyau. Ainsi, on croit que l’échangeur Na⁺/Ca²⁺ de l’EN, en association avec le GM1 nucléaire, contribue à une régulation indépendante du Ca²⁺ par le noyau, en fournissant une cytoprotection contre l’apoptose induite par le Ca²⁺.