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β3-Adrenergic eNOS stimulation in left ventricular murine myocardium

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This study investigates mechanisms underlying β3-adrenergic activation of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in myocardial tissue of wild-type (WT) and β3-adrenoceptor knockout (β3-KNO) mice, in the absence and presence of BRL 37344 (BRL), the preferential β3-adrenoceptor selective agonist. Nitric oxide (NO)-liberation was measured after the application of BRL (10μmol/L), using fluorescence dye diaminofluorescein (DAF), in left ventricular cardiac preparations. Phosphorylation of eNOSSer1177, eNOSThr495, eNOSSer114, and eNOS translocation, and alterations of 8-isoprostaglandin F2α (a parameter for reactive oxygen radical generation), after application of BRL (10μmol/L), were studied using immunohistochemical stainings in isolated, electrically stimulated (1Hz) right atrial (RA) and left ventricular (LV) myocardium. An increased NO release after BRL application (10μmol/L) was observed in the RA and LV myocardial tissue of WT mice, but not in β3-KNO mice. This NO liberation in WT mice was paralleled by an increased eNOSSer1177, but not eNOSThr495, phosphorylation. A cytosolic eNOS translocation was observed after the application of BRL (10μmol/L) only in the RA myocardial tissue of WT mice. A BRL (10μmol/L)-dependent increase in eNOSSer114 phosphorylation was observed only in the LV myocardial tissue of WT mice; this was paralleled by an increase in 8-isoprostaglandin F2α. In murine myocardium, 3 β3-adrenoceptor-dependent activation pathways for eNOS exist (i.e., a translocation and phosphorylation of eNOSSer1177 and eNOSSer114). These pathways are used in a regional-dependent manner. β3-adrenergic oxygen-derived free radical production might be important in situations of enhanced β3-adrenoceptor activation, as has been described in human heart failure.

La présente étude examine les mécanismes sous-jacents à l’activation β3-adrénergique de la monoxyde d’azote synthase endothéliale (eNOS) dans le tissu myocardique de souris inactivées pour l’adrénorécepteur β3 (KNO-β3) et de souris de type sauvage (WT), en l’absence et en présence de l’agoniste sélectif des adrénorécepteurs-β3, BRL 37344 (BRL). On a déterminé la libération de NO après l’application de BRL (10μmol/L) dans des préparations de ventricules gauches, en utilisant le colorant fluorescent diaminofluorescéine (DAF). On a examiné, par coloration immunohistochimique, la phosphorylation de eNOSSer1177, de eNOSThr495, de eNOSSer114, la translocation de eNOS ainsi que les modifications de la 8-isoprostaglandine F2α (un paramètre pour la production d’espèces oxygénées radicalaires) après l’application de BRL (10μmol/L) dans l’oreillette droite (OD) et le myocarde ventriculaire gauche (VG) isolés, soumis à une stimulation électrique (1Hz). On a observé une augmentation de la libération de NO après l’application de BRL (10μmol/L) dans l’OD et le VG des souris WT seulement. Cette libération de NO chez les WT a été parallèle à une augmentation de la phosphorylation de eNOSSer1177, mais pas de eNOSThr495. On a noté une translocation cytosolique de eNOS après l’application de BRL (10μmol/L) dans l’OD des WT seulement. On a observé une augmentation de la phosphorylation de eNOSSer114 par BRL 37344 (10μmol/L) dans le VG des WT seulement, et cette augmentation a été parallèle à une augmentation de la 8-isoprostaglandine F2α. Ainsi, dans le myocarde murin, il y a trois voies d’activation de eNOS dépendantes des adrénorécepteurs β3, soit une translocation et une phosphorylation de eNOSSer1177 et de eNOSSer114. Ces voies sont utilisées de manière régionale. La production β3-adrénergique de radicaux libres dérivés de l’oxygène pourrait être importante lors d’une augmentation significative de l’activation des adrénorécepteurs-β3, comme cela a été décrit dans l’insuffisance cardiaque humaine.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2006

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