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Anti-fibrotic effects of tetrandrine on bile-duct ligated rats

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Tetrandrine (Tet) (C38H42O8N2; molecular weight, 622), an alkaloid isolated from the Chinese medicinal herb Stephania tetrandra, has been shown to elicit anti-inflammatory and anti-fibrotic effects in pulmonary diseases, but the mechanism of action has yet to be investigated. In this study, we tested whether Tet exerts anti-fibrotic effects on rat hepatic fibrosis through anti-NFκB pathways. After bile-duct ligation, rats were given Tet (1 or 5mg/kg) or silymarin (50mg/kg, as a positive control) by gavage twice daily for 3weeks. Liver sections were taken for Sirius red quantitative scoring, immunofluorescence double staining of α-smooth muscle actin (α-SMA) and NFκB, and for quantitative determinations of the mRNA expression levels of TGF-β1, α-SMA, collagen 1α2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), metallothionein, vascular endothelial growth factor (VEGF), and VEGF type II receptor (VEGFR2) genes. The results showed that both Tet and silymarin treatment significantly reduced the fibrosis scores and hepatic collagen content of BDL rats, compared with no treatment. Both Tet and silymarin treatments decreased the number of α-SMA- and NFκB-positive cells in fibrotic livers. Moreover, Tet and silymarin treatments attenuated the mRNA expression levels of TGF-β1-SMA, collagen 1α2, iNOS, ICAM-1, VEGF, and VEGFR2 genes, and induced the mRNA expression of the metallothionein gene. This study suggests that the anti-fibrotic effects of Tet were related to the reduction of fibrosis-related gene transcription, the attenuation of NFκB-activated pathways, and the induction of metallothionein gene transcription in the livers of BDL rats.

Des travaux ont montré que la tétrandrine (C38H42O8N2, poids moléculaire : 622, Tet), un alcaloïde isolé de la plante médicinale chinoise Stephania tetrandra, déclenche des effets anti-inflammatoires et anti-fibrosants dans les maladies pulmonaires; toutefois, son mécanisme d’action n’est pas encore connu. Dans la présente étude, nous avons vérifié l’hypothèse que Tet exerce des effets anti-fibrosants sur la fibrose hépatique des rats par l’intermédiaire des voies anti-NFκB. Des rats soumis à une ligature du canal biliaire (LCB) ont reçu de la Tet (1 ou 5mg/kg) ou de la silymarine (50mg/kg, témoin positif) par gavage, deux fois par jour, durant 3 semaines. Nous avons soumis des coupes hépatiques à un score quantitatif au rouge Sirius, à une double coloration en immunofluorescence de α-SMA et NFκB et à des déterminations quantitatives de l’expression de l’ARNm des gènes TGF-β1, α-SMA, collagène 1α2, iNOS, ICAM-1, métallothionéine, VEGF et VEGFR2. Les résultats ont montré que les traitements par Tet et silymarine ont significativement réduit les scores de fibrose et les teneurs en collagène hépatique des rats soumis à la LCB comparativement à ceux des rats non traités. Les traitements par Tet et silymarine ont diminué les cellules positives pour α-SMA et NFκB dans les foies fibreux. Ces traitements ont aussi atténué l’expression de l’ARNm des gènes TGF-β1, α-SMA, collagène 1α2, iNOS, ICAM-1, VEGF et VEGFR2, et induit l’expression de l’ARNm du gène de la métallothionéine. Notre étude donne à penser que les effets antifibrosants de Tet sont associés à la diminution de la transcription génique liée à la fibrose, de même qu’à l’atténuation des voies activées par NFκB et à l’induction de la transcription du gène de la métallothionéine dans le foie des rats soumis à une LCB.
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2006

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