Effect of leptin administration versus re-feeding on hypothalamic neuropeptide gene expression in fasted male rats

Adipocytes are the primary source of circulating leptin. Leptin inhibits eating, increases metabolism, and stimulates the reproductive axis. Numerous hypothalamic neuropeptides have been implicated in leptin's behavioral and neuroendocrine effects, including neuropeptide Y (NPY) and cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART). The aim of this study was to investigate the physiological relevance of leptin's signaling of nutritional status by comparing the effects of leptin with the effects of re-feeding on fasting-induced changes in the expression of the long form of the leptin receptor (Ob-Rb), NPY, and CART. Adult male rats were fasted for 48 h and treated with either intra cere broventricular (i.c.v.) or subcutaneous (s.c.) leptin throughout the fast, or fed ad libitum for 24 h after terminating the fast. Expression of NPY, Ob-Rb, and CART mRNA in the arcuate nucleus (ARC) was determined by in situ hybridization histochemistry and compared with vehicle-treated fed or fasted controls. Fasting increased NPY and Ob-Rb expression and decreased CART expression in the ARC. Leptin (regardless of route) and re-feeding were equally effective in normalizing CART mRNA expression. A similar trend was observed with Ob-Rb expression. In contrast, neither re-feeding nor s.c. leptin reversed the increased expression of NPY that was induced by fasting. Only i.c.v. leptin was effective in this regard. Our results indicate leptin and re-feeding are equally effective in normalizing fasting-induced changes in CART and Ob-Rb expression, but less effective in normalizing NPY expression. These results suggest that leptin is the primary nutritional signal regulating CART and Ob-Rb expression in the ARC, and highlight potential differences between CART and NPY neuron sensitivity to leptin signaling.Key words: CART, leptin receptor, NPY, neuropeptide gene expression, fasting, refeeding, hypothalamus.

Les adipocytes constituent une source essentielle de leptine circulante. La leptine inhibe la prise alimentaire, augmente le métabolisme et stimule l'axe reproducteur. De nombreux neuropeptides hypothalamiques ont été mis en cause dans les effets neuroendocriniens et comportementaux de la leptine, dont le neuropeptide Y (NPY) et le transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine (CART). La présente étude a eu pour but d'examiner la pertinence physiologique de la signalisation de l'état nutritionnel par la leptine, en comparant les effets de la leptine avec à ceux de la reprise alimentaire sur les variations induites par le jeûne dans l'expression de la forme longue du récepteur de la leptine (Ob-Rb), de NPY et de CART. Des rats mâles adultes ont été soumis à un jeûne de 48 heures et ont reçu de la leptine par voie intracérébroventriculaire (i.c.v.) ou sous-cutanée (s.c.) pendant la durée du jeûne, ou ont été nourris ad libitum pendant 24 heures après la levée du jeûne. L'expression des ARNm de NPY, Ob-Rb et CART dans le noyau arqué (ARQ) a été déterminée par histochimie et hybridation in situ et comparée à celle de témoins nourris avec un véhicule ou à jeun. Le jeûne a augmenté l'expression de NPY et Ob-Rb et diminué celle de CART dans le noyau ARQ. La leptine (peu importe la voie d'administration) et la reprise alimentaire ont normalisé aussi efficacement l'expression de l'ARNm de CART. Une tendance similaire a été observée pour l'expression de Ob-Rb. En revanche, ni la reprise alimentaire ni la leptine s.c. n'ont renversé l'augmentation de l'expression de NPY induite par le jeûne. Seule la leptine i.c.v. a été efficace à cet égard. Nos résultats indiquent que la leptine et la reprise alimentaire sont aussi efficaces pour normaliser les variations de l'expression de CART et Ob-Rb induites par le jeûne, mais qu'elles le sont moins pour normaliser l'expression de NPY. Ces résultats donnent à penser que la leptine est le signal nutritionnel régulant l'ex pression de CART et Ob-Rb dans le noyau ARQ et ils mettent en lumière les différences potentielles entre la sensibilité des neurones CART et NPY à la signalisation par la leptine.Mots clés : CART, récepteur de la leptine, NPY, expression génique du neuropeptide, jeûne, reprise alimentaire, hypothalamus.[Traduit par la Rédaction]