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Effects of valproic acid on cardiac metabolism

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We investigated whether the antiepileptic valproic acid (VPA) might interfere with oxidative metabolism in heart, as it does in liver. We administered VPA to working rat hearts perfused with radiolabeled carbohydrate and fatty acid fuels. Measurements included oxidation rates of (i) glucose, pyruvate, or lactate in the presence of palmitate and (ii) palmitate, octanoate, or butyrate in the presence of glucose. Oxidation rates were quantified as the rate of appearance of 14CO2 or 3H2O from 14C- or 3H-labeled substrates. In hearts perfused with palmitate, VPA (1 mmol/L) strongly inhibited the oxidation of pyruvate and lactate but slightly stimulated the oxidation of glucose. VPA also inhibited lactate or pyruvate uptake into erythrocytes in vitro. In hearts perfused with glucose, VPA strongly inhibited the oxidation of palmitate and octanoate but had no effect on butyrate oxidation. The absence of valproate CoA ligase activity in cell-free homogenates indicated that the inhibition of fatty acid oxidation by VPA did not require prior activation to valproyl-CoA. The results are consistent with the hypothesis that VPA selectively interferes with myocardial fuel oxidation by mechanisms that are independent of conversion to the CoA thioester.Key words: myocardial, glucose, lactate, pyruvate, palmitate, octanoate, butyrate, metabolism, medium-chain acyl-CoA ligase.

Nous avons examiné si l'acide valproïque (VPA), un antiépileptique, peut interférer avec le métabolisme oxydatif dans le cœur, comme il le fait dans le foie. Nous avons administré le VPA dans des cœurs au travail de rats, perfusés avec des acides gras et des glucides radiomarqués. Les taux d'oxydation des substrats suivants ont été mesurés : (i) glucose, pyruvate, ou lactate en présence de palmitate; et (ii) palmitate, octanoate, ou butyrate en présence de glucose. Les taux d'oxydation ont été quantifiés comme le taux d'apparition de 14CO2 ou de 3H2O des substrats marqués au 14C ou au 3H. Dans les cœurs perfusés avec du palmitate, le VPA (1 mmol) a fortement inhibé l'oxydation du pyruvate et du lactate, et légèrement stimulé l'oxydation du glucose. Le VPA a aussi inhibé la capture du lactate ou du pyruvate dans les érythrocytes in vitro. Dans les cœurs perfusés avec du glucose, le VPA a fortement inhibé l'oxy da tion du palmitate et de l'octanoate, mais il n'a pas eu d'effet sur l'oxydation du butyrate. L'absence d'activité de la valproate-coenzyme A ligase dans les homogénats dépourvus de cellules a indiqué que l'inhibition de l'oxydation des acides gras par le VPA n'a pas nécessité une activation préalable de la valproyl-CoA. Les résultats confortent l'hypo thèse que le VPA interfère sélectivement avec l'oxydation des substrats myocardiques par des mécanismes indépendants de la conversion en thioester CoA.Mots clés : myocardique, glucose, lactate, pyruvate, octanoate, butyrate, métabolisme, acyl-CoA ligase des chaînes moyennes.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2004

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