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Increased efflux of glutathione conjugate in acutely diabetic cardiomyocytes

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In diabetes, cell death and resultant cardiomyopathy have been linked to oxidative stress and depletion of antioxidants like glutathione (GSH). Although the de novo synthesis and recycling of GSH have been extensively studied in the chronically diabetic heart, their contribution in modulating cardiac oxidative stress in acute diabetes has been largely ignored. Additionally, the possible contribution of cellular efflux in regulating GSH levels during diabetes is unknown. We used streptozotocin to make Wistar rats acutely diabetic and after 4 days examined the different processes that regulate cardiac GSH. Reduction in myocyte GSH in diabetic rats was accompanied by increased oxidative stress, excessive reactive oxygen species, and an elevated apoptotic cell death. The effect on GSH was not associated with any change in either synthesis or recycling, as both γ-glutamylcysteine synthetase gene expression (responsible for bio syn thesis) and glutathione reductase activity (involved with GSH recycling) remained unchanged. However, gene expression of multidrug resistance protein 1, a transporter implicated in effluxing GSH during oxidative stress, was elevated. GSH conjugate efflux mediated by multidrug resistance protein 1 also increased in diabetic cardiomyocytes, an effect that was blocked using MK-571, a specific inhibitor of this transporter. As MK-571 also decreased oxidative stress in diabetic cardiomyocytes, an important role can be proposed for this transporter in GSH and reactive oxygen species homeostasis in the acutely diabetic heart. Key words: cardiomyocytes, apoptosis, multidrug resistance protein, reactive oxygen species.

Au cours du diabète, la mort cellulaire et la cardiomyopathie qu'elle entraîne ont été liés à un stress oxydatif et à la déplétion d'antioxydants comme le glutathion (GSH). Bien que la synthèse de novo et le recyclage du GHS aient été examinés en détail dans le cœur diabétique chronique, leur participation à la modulation du stress oxydatif cardiaque au cours du diabète aigu a été amplement ignorée. De plus, le rôle de l'efflux cellulaire dans la régulation des taux de GSH durant le diabète est inconnu. Nous avons examiné les différents processus de régulation du GSH cardiaque chez des rats Wistar souffrant de diabète chronique induit par STZ (4 jours). La réduction du taux de GSH dans les myocytes des rats diabétiques a été accompagnée d'une augmentation du stress oxydatif, d'un taux excessif d'espèces oxygénées radicalaires (ROS) et d'une augmentation de la mort cellulaire apoptotique. Cet effet sur le taux de GSH n'a été associé à aucune modification de la synthèse ou du recyclage étant donné que l'expression génique de la γ-glutamylcystéine synthétase, responsable de la biosynthèse et de l'activité de la glutathion réductase, impliquée dans le recyclage du GSH, est demeurée inchangée. Toutefois, l'expression génique de MRP-1, un transporteur participant à l'efflux du GSH durant le stress oxydatif, a été augmentée. L'efflux par MRP-1 du conjugué au GSH a aussi augmenté dans les cardiomyocytes diabétiques, un effet qui a été bloqué en utilisant MK-571, un inhibiteur spécifique de ce transporteur. Comme MK-571 a aussi diminué le stress oxydatif dans les cardiomyocytes diabétiques, on peut supposer que ce transporteur joue un rôle important dans l'homéostase du GSH et des ROS dans le cœur au cours du diabète aigu.Mots clés : cardiomyocytes, apoptose, protéine de résistance pléiotrope, espèces oxygénées radicalaires.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2004

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