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Pyruvate prevents cardiac dysfunction and AMP-activated protein kinase activation by hydrogen peroxide in isolated rat hearts

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Ischemia-reperfusion injury in the heart results in enhanced production of H2O2 and activation of AMP-activated protein kinase (AMPK). Since mutations in AMPK result in cardiovascular dysfunction, we investigated whether the activation of AMPK mediates the H2O2-induced reduction in cardiac mechanical function. Isolated working rat hearts were perfused at 37 °C with Krebs-Henseleit solution. Following a 20-minute equilibration period, a single bolus of H2O2 (300 µmol/L) was added and the hearts were perfused for an additional 5 min. H2O2 induced a dramatic and progressive reduction in cardiac function. This was accompanied by rapid and significant activation of AMPK, an increase in Thr-172 phosphorylation of AMPK, and an increase in the creatine to phosphocreatine (Cr/PCr) ratio. Addition of pyruvate (5 mmol/L) to the perfusate prevented the H2O2-mediated reduction in cardiac mechanical dysfunction, activation of myocardial AMPK activity, increase in AMPK phosphorylation and the increase in the Cr/PCr ratio. Hearts challenged with H2O2 (300 µmol/L) in presence of either AMPK inhibitor Compound C (10 µmol/L) or its vehicle (dimethyl sulfoxide (DMSO), 0.1%) showed reduced impairment in cardiac mechanical function. Compound C but not its vehicle significantly inhibited myocardial AMPK activity. Thus, H2O2 induces cardiac dysfunction via both AMPK-dependent and independent mechanisms.Key words: oxidative stress, AMPK, antioxidant, isolated rat heart, pyruvate.

La lésion d'ischémie-reperfusion dans le cœur provoque une augmentation de la production d'H2O2 et l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK). Étant donné que des mutations de l'AMPK entraînent une dysfonction cardiovasculaire, nous avons examiné si l'activation de l'AMPK médie la réduction induite par l'H2O2 de la fonction mécanique cardiaque. Des cœurs au travail isolés de rats ont été perfusés à 37oC dans une solution de Krebs-Henseleit. Après une période de stabilisation de 20 min, un bolus d'H2O2 (300 µmol/L) a été ajouté et la perfusion des cœurs a été prolongée de 5 min. L'H2O2 a causé une réduction importante et progressive de la fonction cardiaque. Cette réduction a été accompagnée d'une activation rapide et significative de l'AMPK, d'une augmentation de la phosphorylation de l'AMPK sur la Thr-172 et d'une augmentation du rapport créatine-phosphocréatine (Cr/PCr). L'ajout de pyruvate (5 mmol/L) au perfusat a prévenu la réduction véhiculée par l'H2O2 de la dysfonction mécanique cardiaque, l'activation de l'activité de l'AMPK myocardique, l'augmentation de la phosphorylation de l'AMPK et l'augmentation du rapport Cr/PCr. Les cœurs exposés à l'H2O2 (300 µmol/L) en présence du Composé C (10 µmol/L), inhibiteur de l'AMPK, ou de son véhicule (DMSO, 0,1 %), ont présenté une altération plus faible de la fonction mécanique cardiaque. Le composé C, mais pas son véhicule, a inhibé l'activité de l'AMPK myocardique. Ainsi, l'H2O2 induit une dysfonction cardiaque par l'intermédiaire de mécanismes tant dépendants qu'indépendants de l'AMPK.Mots clés : stress oxydatif, AMPK, antioxydant, cœur isolé de rat, pyruvate.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: May 1, 2004

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