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An indomethacin-sensitive contraction induced by β-antagonists in guinea pig airways

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β-adrenergic receptor (β-AR) antagonists have been associated with increased airway reactivity in asthmatics and potentiation of contractile stimuli in animal models. In the present study, using an in vitro model of tracheal preparations from guinea pigs, we show that the β-AR antagonists propranolol and pindolol induce a smooth muscle contraction. A prerequisite for this contraction is that the airway preparations have been pre-treated with an β-AR agonist. Our data show that the contractile effect of β-AR antagonists is not a simple consequence of reversing the agonist-induced relaxation. Furthermore, the effect seems to be mediated through interaction with β2-ARs since the response is stereo-selective, and the selective β1-AR receptor antagonist atenolol did not induce any contractile response. SQ 29,546, a thromboxane A2 antagonist; MK 886, a lipoxygenase inhibitor; and indomethacin, a cyclooxygenase inhibitor significantly inhibited the contractions of the tracheal preparations induced with propranolol or pindolol. We put forward the hypothesis that the contractile effect of the β-AR antagonist is a consequence of their inverse agonist activity, which is only evident when the receptor population have a higher basal activity. Our results indicate a novel additional explanation for the known side effect, bronchoconstriction, of β-AR antagonist.Key words: beta antagonist, guinea pig trachea, propranolol, formoterol, pindolol, indomethacin.

Les antagonistes des récepteurs β-adrénergiques (RβA) ont été associés à une augmentation de la réactivité des voies aériennes chez les asthmatiques et à une potentialisation des stimuli contractiles chez les modèles animaux. Dans la présente étude, nous montrons, au moyen d'un modèle in vitro de préparations de trachées de cobayes, que les antagonistes des RβA, propranolol et pindolol, provoquent un contraction du muscle lisse. Une condition préalable à l'obtention de cette contraction est que les préparations de voies aériennes aient été prétraitées avec un agoniste des RβA. Nos données indiquent que l'effet contractile des antagonistes des RβA n'est pas une simple conséquence du renversement de la relaxation induite par l'agoniste. De plus, il semble que l'effet soit véhiculé par une interaction avec les Rβ2A puisque la réponse est stéréo-sélective et que l'antagoniste sélectif des Rb1A, aténolol, n'a pas induit de réponse contractile. SQ 29,546, un antagoniste de la thromboxane A2, MK 886, un inhibiteur de la lipoxygénase, et l'indométhacine, un inhibiteur de la cyclo-oxygénase, ont inhibé de manière significative les contractions des préparations de trachées induites par le propranolol ou le pindolol. Nous émettons l'hypothèse que l'effet contractile des antagonistes des RβA est une conséquence de leur activité agoniste inverse, qui n'est manifeste que lorsque la population de récepteurs a une activité basale plus élevée. Nos résultats apportent une nouvelle explication de l'effet secondaire connu des antagonistes des PβA, soit la bronchoconstriction.Mots clés : antagoniste bêta, trachée de cobaye, propranolol, formotérol, pindolol, indométhacine.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: May 1, 2004

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