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Synergy between the antinociceptive effects of morphine and NSAIDs

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The intraperitoneal administration of morphine, diclofenac, ketoprofen, meloxicam, metamizol, paracetamol and piroxicam induced dose-dependent antinociception in mice tested with the acetic acid writhing test. The isobolographic analysis of the simultaneous intraperitoneal administration of fractions of the ED50's of morphine with each nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) demonstrated the existence of a supra-additive interaction (synergy). The selective antagonist of µ-opioid receptors naltrexone partially reversed the supra-additive interactions to additive interactions; however, the combinations of morphine/metamizol and morphine/paracetamol were completely antagonized, resulting in subadditive interactions. The selective antagonist of δ-opioid receptors naltrindole failed to significantly attenuate the combinations of morphine with ketoprofen, meloxicam and piroxicam, but decreased the activity of the combinations of morphine with diclofenac, metamizol and paracetamol, transforming the interactions from supra-additive to additive. Nor-binaltorphimine was used to evaluate the involvement of κ-opioid receptors. Nor-binaltor phimine did not modify the supra-additive interaction of morphine and NSAIDs and the additive interaction of the co-administration of morphine and metamizol. The synergy between morphine and NSAIDs could be related to different pathways of pain transmission, probably related to the different intracellular signal transduction mechanisms of action of opioid and non-opioid agents.Key words: writhing test, NSAIDs, morphine, antinociception, isobolographic analysis, synergy.

L'administration intrapéritonéale de morphine, diclofénac, kétoprofène, meloxicam, métamizol, paracétamol et piroxicam a induit une antinociception dépendante de la dose chez des souris soumises au test de l'acide acétique. L'analyse isobolographique de l'administration intrapéritonéale simultanée de fractions des ED50 de la morphine avec chacun des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a démontré l'existence d'une interaction supra-additive (synergie). L'antagoniste sélectif des récepteurs opioïdes µ, naltrexone, a partiellement renversé les interactions supra-additives en interactions additives; toutefois, les combinaisons de morphine et de métamizol ainsi que de morphine et de paracétamol ont été totalement antagonisées, donnant lieu à des interactions sous-additives. L'antagoniste sélectif des récepteurs opioïdes δ, naltrindol, n'a pu atténuer de manière significative les combinaisons de morphine et de kétoprofène, meloxicam et piroxicam, mais il a diminué l'activité des combinaisons de morphine et de diclofénac, métamizol et paracétamol, transformant les interactions supra-additives en interactions additives. La nor-binaltorphimine a été utilisée pour évaluer le rôle des récepteurs opioïdes κ. La nor-binaltorphimine n'a pas modifié l'interaction supra-additive morphine-AINS, ni l'interaction additive de la coadministration de morphine et de métazimol. La synergie entre la morphine et les AINS pourrait être liée à diverses voies de transmission de la douleur, probablement liées aux différents mécanismes intracellulaires de transduction du signal des agents opioïdes et non opioïdes.Mots clés : test de l'acide acétique, AINS, morphine, antinociception, analyse isobolographique, synergie.
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Document Type: Research Article

Publication date: May 1, 2004

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