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Screening for supra-additive effects of cytotoxic drugs and gamma irradiation in an in vitro model for hepatocellular carcinoma

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Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies in the world. A wide variety of treatment modalities is available for palliative therapy of HCC, although there is no strong evidence that these treatments can have a significant impact on survival. The aim of this work was to screen cytotoxic drugs relevant in the treatment of HCC for enhancement of the effect of irradiation in an in vitro model. As the majority of patients presenting with HCC suffer reduced liver function, attention was paid to low-dose effects of the cytotoxic drugs tested. To reflect this situation in vivo, multicellular tumor aggregates or "spheroids" of HepG2 cells were cultured and exposed to gamma irradiation alone or in combination with cisplatin for 4 h, gemcitabin for 4 or 24 h, or 5-fluorouracil for 4 h. In one experiment, the spheroids were cultured for 4 weeks in multiwell plates that allowed adhesion. Measurement of two-dimensional spheroid outgrowth was made every week for each spheroid. This kind of growth depends on the proliferation and motility of the cells that form the spheroid. In a second experiment, toxicity was evaluated by comparative growth curves by means of a three-dimensional growth assay and by histology. Supra-additive effects lasting for 4 weeks were observed for all drugs tested in combination with a gamma irradiation of 10 Gy.Key words: hepatocellular carcinoma, cisplatin, gemcitabine, 5-fluorouracil, gamma irradiation.

Le cancer hépatocellulaire (CHC) est une affection maligne extrêmement courante. Une large variété de modalités de traitement est disponible pour le traitement palliatif du CHC, mais aucune preuve formelle d'une amélioration de la survie n'est démontrée. Notre étude a eu pour but d'évaluer la synergie entre la chimiothérapie et l'irradiation externe dans un modèle in vitro du CHC. Comme la majorité des patients souffrant d'un CHC, ont une fonction hépatique réduite, l'attention a été prêtée aux effets d'une dose faible des chimiothérapies. Pour refléter la situation in vivo, des agrégats de tumeurs multicellulaires ou des « sphéroïdes » de cellules HepG2 ont été cultivés. Les sphéroïdes ont été exposés à l'irradiation gamma combinée ou non avec du cisplatine pendant 4 heures, de la gemcitabine pendant 4 ou 24 heures ou du 5-fluorouracil pendant 4 heures. Dans une première expérience les sphéroïdes ont été mis en culture pendant 4 semaines dans des plaques multi puits qui permettaient l'adhésion. Une mesure hebdomadaire de la croissance en 2 dimensions de forme circulaire a été réalisée pour chaque sphéroïde. Cette croissance dépend de la prolifération et de la motilité des cellules qui forment le sphéroïde. Dans une deuxième expérience, la toxicité a été évaluée en utilisant les courbes comparatives de croissance en 3 dimensions et l'histologie. Des effets supra-additifs ont été observés pendant 4 semaines pour toutes les chimiothérapies testées, combinées avec une irradiation gamma de 10 Gy.Mots clés : carcinome hépatocellulaire, cisplatine, gemcitabine, 5-fluorouracil, irradiation gamma.
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2004

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