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Dependence of cyclopiazonic-acid-induced muscle contractures on extracellular Ca2+

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Inhibition of Ca2+ uptake by the sarcoplasmic reticulum decreases cytosolic Ca2+ clearance and also triggers Ca2+ influx in response to Ca2+ store depletion. The role of extracellular Ca2+ in the contractures evoked by cyclo piazonic acid (CPA) and thapsigargin (TG), Ca2+ pump inhibitors, was assessed in mouse diaphragm. At 3–100 µM, CPA elicited a rapid-onset contracture followed by a large elevation of muscle tone, which corresponded temporally to the monophasic slow contracture evoked by TG (1–30 µM). Irrespective of the differences in profiles, contractures were prevented and inhibited by the removal of extracellular Ca2+, but not by nicardipine and SK&F96365, blockers of voltage-gated (L-type) and receptor-operated Ca2+ channels. Mn2+ and Ni2+ preferentially depressed the fast-phase contracture, whereas long-term pretreatment with LY294002, U73122, and 2-aminoethoxydiphenylborance, inhibitors of phosphatidylinositol kinase, phospholipase C, and inositol trisphosphate receptors, suppressed the slow-phase contrac ture. When contracture was inhibited, the twitch response remained augmented and prolonged by CPA and TG, indicating that the inhibition was not due to malfunction of the contractile apparatus. For preparations incubated in Ca2+-free medium containing CPA, a monophasic fast upstroke of muscle tone developed as extracellular Ca2+ was restored. The results suggest that the bimodal contracture induced by CPA is mediated by the recruitment of distinct Mn2+- and U73122-sensitive Ca2+ entries. The ongoing two-component Ca2+ entries might merge if the muscle preparation was preconditioned with CPA in Ca2+-free medium to deplete cellular Ca2+ stores.Key words: thapsigargin, LY294002, U73122, sarcoplasmic reticulum, 2-aminoethoxydiphenylborane, inositol trisphosphate receptor.

L'inhibition du captage de Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique diminue la clairance du Ca2+ cytosolique et déclenche un influx de Ca2+ en réponse à la déplétion des réserves de Ca2+. Le rôle du Ca2+ extracellulaire dans les contractions provoquées par l'acide cyclopiazonique (CPA) et la thapsigargine (TG), inhibiteurs de la pompe à Ca2+, a été évalué dans le diaphragme de souris. Entre 3 et 100 µM, le CPA a provoqué une contraction initiale rapide suivie d'une forte augmentation du tonus musculaire, équivalant sur le plan temporel à la contraction lente monophasique provoquée par la TG (1–30 µM). Abstraction faite des différences de profils, les contractions ont été prévenues et inhibées par le retrait du Ca2+ extracellulaire, mais pas par la nicardipine et le SK&F96365, bloqueurs des canaux Ca2+ (de type L) dépendants d'un potentiel d'action et des canaux Ca2+ dépendants d'un récepteur. Le Mn2+ et le Ni2+ ont diminué préférentiellement les contractions de phase rapide, alors qu'un prétraitement à long terme par LY294002, U73133 et 2-aminoethoxydiphénylborance, inhibiteurs du récepteur de la phosphatidylinositol kinase, de la phospholipase C et de l'inositol trisphosphate, a supprimé les contractions de phase lente. Lorsque les contractions ont été inhibées, la réponse contractile est demeurée élevée et prolongée par CPA et TG, ce qui indique que les inhibitions n'ont pas été causées par une anomalie de l'appareil contractile. Pour les préparations incubées dans un milieu sans Ca2+ contenant du CPA, une montée rapide monophasique du tonus musculaire a été observée avec le rétablissement du Ca2+ extracellulaire. Les résultats donnent à penser que les contractions bimodales induites par CPA sont véhiculées par le recrutement d'entrées distinctes de Ca2+, l'une sensible au Mn2+, l'autre au U73122. Ces deux entrées de Ca2+ pourraient se fusionner si la préparation de muscles était préconditionnée avec du CPA dans un milieu sans Ca2+ pour appauvrir les réserves cellulaires de Ca2+.Mots clés : thapsigargine, LY294002, U73122, réticulum sarcoplasmique, 2-aminoéthoxydiphénylborane, récepteur d'inositol trisphosphate.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2003

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