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Streptozotocin-induced increase in cholesterol ester transfer protein (CETP) and its reversal by insulin in transgenic mice expressing human CETP

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High plasma triacylglycerol and low high-density lipoprotein levels are risk factors for cardiovascular disease in diabetes. Plasma high-density lipoprotein levels are regulated by cholesterol ester transfer protein (CETP). The regulation of CETP under diabetic conditions is not clear, and this is due to a lack of appropriate models. We used transgenic mice expressing human CETP to study the regulation of this protein under type-1 diabetic conditions and further investigated whether insulin reverses the effect of diabetes. Mice expressing human CETP under the control of its natural flanking region and age-matched littermates not expressing this protein were made diabetic by injecting streptozotocin, and the reversal of diabetes was assessed by injecting insulin. The plasma total cholesterol, low-density lipoprotein-cholesterol, and triacylglycerol concentrations were elevated, whereas high-density lipoprotein-cholesterol concentrations were reduced after the onset of diabetes. Insulin injection partially recovered this effect. The plasma cholesterol ester transfer activity, CETP mass, and hepatic CETP mRNA abundance were significantly higher in diabetic mice that were partially restored by insulin administration. There was a strong correlation between high-density lipoprotein-cholesterol concentrations and cholesterol ester transfer activity. These results suggest that an increase in CETP under diabetic conditions might be a major factor responsible for increased incidence of diabetes-induced atherosclerosis.Key words: transgenic mice, streptozotocin-induced diabetes, cholesterol ester transfer protein.

Des taux élevés de triacylglycérols plasmatiques et de faibles taux de lipoprotéines de haute densité sont des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire lors de diabète. Les taux de lipoprotéines de haute densité dans le plasma sont régulés par la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP). La régulation de la CETP lors du diabète n'est pas claire en raison de l'absence de modèles appropriés. Nous avons utilisé des souris transgéniques exprimant la CETP humaine pour étudier la régulation de cette protéine lors du diabète, et nous avons examiné si l'insuline renverse l'effet du diabète. Des souris exprimant la CETP humaine sous régulation de sa région flanquante naturelle et des souris de même portée n'exprimant pas la protéine ont été rendues diabétiques par l'injection de streptozotocine, et le renversement du diabète a été évalué par l'injection d'insuline. Les concentrations plasmatiques de cholestérol total, de cholestérol des lipoprotéines de faible densité et de triacylglycérols ont augmenté, alors que les concentrations de cholestérol des lipoprotéines de haute densité ont diminué après l'induction du diabète. L'injection d'insuline a partiellement corrigé cet effet. L'activité de transfert des esters de cholestérol dans le plasma et le taux d'ARNm de la CETP dans le foie ont été significativement plus élevés chez les souris diabétiques, ce qui a été partiellement corrigé par l'administration d'insuline. Il y a eu une forte corrélation entre les concentrations de cholestérol des lipoprotéines de haute densité et l'activité de transfert des esters de cholestérol. Ces résultats laissent supposer qu'une augmentation de la CETP pourrait être un facteur majeur de l'incidence accrue de l'athérosclérose induite par le diabète.Mots clés : souris transgéniques, diabète induit par streptozotocine, taux de cholestérol plasmatique, activité de la protéine de transfert des esters de cholestérol et taux d'ARNm.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2003

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