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Increased cAMP as a positive inotropic factor for mammalian skeletal muscle in vitro

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To test the hypothesis that an increased cAMP concentration improves skeletal muscle force development, we stimulated mouse soleus and extensor digitorum longus (EDL) in the presence of isoproterenol (1 × 10–5 mol·L–1), a β-adrenergic agonist, or N 6,2'-O-dibutyryladenosine 3':5'-cyclic monophosphate (dcAMP) (1 × 10–3 mol·L–1), a membrane-permeable cAMP analogue. Drugs used in the challenges were dissolved in Krebs–Henseleit bicarbonate buffer (Krebs) at 27 °C and gassed with 95% O2 – 5% CO2. Stimulation at 50 impulses·s–1 for 0.5 s produced an isometric tetanic contraction. Over 25 min of contractions at 0.6 contractions·min–1, developed force increased significantly with the addition of isoproterenol (soleus, 2.5% ± 1.1%; EDL, 13.8% ± 2.0%) or dcAMP (soleus, 2.3% ± 0.5%; EDL, 10.9% ± 1.9%) as compared with vehicle controls (cont) with Krebs added (soleus, 0.0% ± 0.2%; EDL, –2.5% ± 0.7%). To investigate the role of Ca2+ availability, we amplified or attenuated sarcolemmal L-type Ca2+ channels with Bay K 8644 (Bay K) (5.6 × 10–6 mol·L–1) or diltiazem hydrochloride (dilt) (10–4 mol·L–1), respectively. Ca2+ release from the sarcoplasmic reticulum was increased with caffeine (2 × 10–3 mol·L–1) or decreased with dantrolene sodium (dant) (4.2 × 10–7 mol·L–1). With Ca2+availability modified, dcAMP addition in soleus significantly increased force development above control (cont, 2.3% ± 0.4%; Bay K, 4.0% ± 1.0%; dilt, 52.3% ± 3.6%; caffeine, 2.3% ± 0.7%; dant, 6.0% ± 2.0%; dilt + dant, 55.0% ± 23.0%). In EDL, the addition of dcAMP also increased force development above control (cont, 13.7% ± 1.9%; Bay K, 17.0% ± 4.0%; dilt, 170.0% ± 40.0%; caffeine, 23.0% ± 4.0%; dant, 72.0% ± 10.0%; dilt + dant, 54.0% ± 14.0%). Thus, a positive inotropic effect of cAMP existed in both fast- and slow-twitch mammalian skeletal muscle with both normal and altered Ca2+ flux into the sarcoplasm.Key words: skeletal muscle contractility, L-type Ca2+ channels, Ca2+ flux from sarcoplasmic reticulum, fast- and slow-twitch skeletal muscle, isometric tetanic contractions.

Nous avons vérifié l'hypothèse qu'une augmentation du taux d'AMPc améliore le développement de la force musculaire squelettique; pour ce faire, nous avons stimulé les muscles soléaire et extenseur commun des orteils (ECO) de la souris en présence d'isoprotérénol (1 × 10 –5 mol·L–1), un agoniste β-adrénergique, ou de N 6,2'-O-dibutyryladénosine 3':5'-monophosphate cyclique (dAMPc) (1 × 10 –3 mol·L–1), un analogue de l'AMPc perméable à la membrane. Les médicaments utilisés dans les épreuves ont été dissous dans un tampon bicarbonate de Krebs–Henseleit (Krebs) à 27 °C et contenant 95 % d'O2 – 5 % de CO2. Une stimulation à 50 impulsions·s–1 pendant 0,5 s a provoqué une contraction tétanique isométrique. Durant 25 min de contractions à 0,6 contraction·min–1, la force développée a augmenté de manière significative en présence d'isoprotérénol (soléaire, 2,5 % ± 1,1 %; ECO, 13,8 % ± 2,0 %) ou de dAMPc (soléaire, 2,3 % ± 0,5 %; ECO, 10,9 % ± 1,9 %) par comparaison aux véhicules témoins (tém) additionnés de Krebs (soléaire, 0,0 % ± 0,2 %; ECO, –2,5 % ± 0,7 %). Pour examiner le rôle de la disponibilité du Ca2+, nous avons augmenté ou diminué les canaux Ca2+ de type L sarcolemmiques au moyen de Bay K 8644 (Bay K) (5,6 × 10–6 mol·L–1) ou de chlorhydrate de diltiazem (dilt) (10–4 mol·L–1), respectivement. Le Ca2+ libéré du réticulum sarcoplasmique a augmenté en présence de caféine (2 × 10–3 mol·L–1) ou diminué en présence de dantrolène sodique (dant) (4,2 × 10–7 mol·L–1). Après modification de la disponibilité du Ca2+, l'ajout de dAMPc dans le soléaire a augmenté de manière significative le développement de la force par rapport au véhicule témoin (tém, 2,3 % ± 0,4 %; Bay K, 4,0 % ± 1,0 %; dilt, 52,3 % ± 3,6 %; caféine, 2,3 % ± 0,7 %; dant, 6,0 % ± 2,0 %; dilt + dant, 55,0 % ± 23,0 %). Dans l'ECO, l'ajout de dAMPc a aussi augmenté le développement de la force par rapport au véhicule témoin (tém, 13,7 % ± 1,9 %; Bay K, 17,0 % ± 4,0 %; dilt, 170,0 % ± 40,0 %; caféine, 23,0 % ± 4,0 %, dant, 72,0 % ± 10,0 %; dilt+dant, 54,0 % ± 14,0 %). Ainsi, un effet inotrope positif de l'AMPc a été observé à la fois dans le muscle squelettique à contraction lente et à contraction rapide de mammifère en présence d'un flux de normal et d'un flux modifié de Ca2+ dans le sarcoplasme.Mots clés : contractilité du muscle squelettique, canaux Ca2+ de type L, flux Ca2+ du réticulum sarcoplasmique, muscle squelettique à contraction rapide et à contraction lente, contractions tétaniques isométriques.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2003

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