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Potential beneficial as well as detrimental effects of chronic treatment with lisinopril and (or) spironolactone on isolated hearts following low-flow ischemia in normal and infarcted rats

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This study was designed to demonstrate potential beneficial as well as detrimental effects of lisinopril and spironolactone given in combination. In patients with congestive heart failure or myocardial infarction, the use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors may inhibit aldosterone production. Spironolactone, a specific aldo sterone receptor antagonist may exert other independent and additive effects to those of ACE inhibitors. Given the consequences of aldosterone on ischemic hearts, we evaluated the protective effects of spironolactone or lisinopril and combined spironolactone–lisinopril therapy during low-flow ischemia and reperfusion in isolated rat hearts. Normal and infarcted (left coronary artery ligature) male Wistar rats were submitted to chronic action of drugs (0.8 mg·kg–1·day–1 for lisinopril and 8 or 50 mg·kg–1·day–1 for spironolactone) for 1 month. Hearts were rapidly excised and perfused (constant pressure) for a 40-min period of stabilization followed by a 25-min period of global low-flow ischemia and a 30-min reperfusion. In normal rats, spironolactone decreased ischemic and reperfusion contracture, reduced ventricular tachycardia, suppressed action-potential duration dispersion, and increased reactive hyperemia leading to an improvement of contractile recovery. Lisinopril also decreased ventricular tachycardia and action-potential duration dispersion concomitantly with increased reactive hyperemia and better contractile recovery. These beneficial effects of the drugs were lost when the two treatments were combined (lisinopril and 50 mg·kg–1·day–1 spironolactone), despite a synergistic effect on plasmatic K+ and Mg2+. However, an interaction between the ACE inhibitor and spironolactone potentiating the effects of either drug alone was observed with a lower dose of spironolactone (lisinopril and 8 mg·kg–1·day–1 spironolactone). Similar beneficial effects have been noted in infarcted rat hearts on reactive hyperemia, ventricular tachycardia, and contractile recovery with the combined treatment and for both spironolactone concentrations (8 or 50 mg). Chronic spironolactone treatment produces similar beneficial effects to ACE inhibitor treatment on normal rat hearts during an ischemia-reperfusion protocol. Synergistic effects have been observed with the combined therapy when a lower dose of spironolactone was utilized in normal and infarcted rats. However, in the case of a high dose of spironolactone, the two effective drugs seem to cancel each other but only in normal rats.Key words: spironolactone, ACE inhibitors, ischemia–reperfusion, ventricular arrhythmia, action potentials, coronary flow, congestive heart failure.

La présente étude visait à démontrer les effets bénéfiques et néfastes potentiels d'un traitement combiné au lisinopril et à la spironolactone. L'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive ou chez les victimes d'infarctus du myocarde peut inhiber la production de l'aldostérone. La spironolactone, un antagoniste spécifique des récepteurs de l'aldostérone, peut produire non seulement une synergie additive, mais aussi d'autres effets indépendants à ceux des inhibiteurs de l'ACE. Compte tenu des effets de l'aldostérone sur les cœurs ischémiques, nous avons évalué les effets protecteurs individuels et combinés de la spironolactone et du lisinopril lors d'ischémies à débit réduit et de reperfusion chez les cœurs de rats isolés. Des rats mâles Wistar normaux et des rats mâles Wistar présentant un infarctus du myocarde (ligature de l'artère coronaire gauche) ont été soumis à l'action prolongée de médicaments (0,8 mg·kg–1·jour–1 de lisinopril et 8 ou 50 mg·kg–1·jour–1 de spironolactone) pendant 1 mois. Les cœurs ont été rapidement prélevés et reperfusés (pression constante) pendant 40 min (période de stabilisation), puis soumis à une ischémie globale à débit réduit de 25 min et à une reperfusion de 30 min. Chez les rats normaux, la spironolactone a entraîné une diminution de la contracture ischémique et de la contracture de reperfusion, une réduction de la tachycardie ventriculaire, la suppression de la dispersion des potentiels d'action et une augmentation de l'hyperémie réactive améliorant ainsi la récupération de la fonction contractile. Le lisinopril a également provoqué une diminution de la tachycardie ventriculaire et de la durée de la dispersion des potentiels d'action accompagnée d'une augmentation de l'hyperémie réactive et d'une plus grande récupération de la fonction contractile. Or, les effets bénéfiques de ces médicaments ont été annulés lorsque les deux traitements ont été combinés (lisinopril et 50 mg·kg–1·jour–1 de spironolactone), et ce, en dépit de l'effet synergique sur la concentration plasmatique de K+ et de Mg2+. Une interaction entre l'inhibiteur de l'ACE et la spironolactone potentialisant les effets individuels de chaque médicament a cependant été notée lors de l'utilisation d'une faible dose de spironolactone (lisinopril et 8 mg·kg–1·jour–1 de spironolactone). Des effets bénéfiques semblables ont été observés sur les cœurs de rats infarcis pour l'hyperémie réactive, la tachycardie ventriculaire et la récupération de la fonction contractile avec l'utilisation combinée des deux médicaments pour les deux doses de spironolactone (8 ou 50 mg). L'exposition prolongée à la spironolactone a des effets bénéfiques comparables au traitement des cœurs de rats normaux avec l'inhibiteur de l'ACE lors de l'exécution d'un protocole d'ischémie-reperfusion. Des effets synergiques ont été notés avec la thérapie combinée lorsqu'une faible dose de spironolactone a été utilisée sur les cœurs de rats normaux et infarcis. Toutefois, dans le cas de la dose élevée de spironolactone, l'efficacité individuelle des deux médicaments semble s'annuler chez les rats normaux.Mots clés : spironolactone, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, ischémie-reperfusion, arythmie ventriculaire, potentiels d'action, débit coronarien, insuffisance cardiaque congestive.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: September 1, 2003

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