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Ethyl isopropyl amiloride inhibits smooth muscle cell proliferation and migration by inducing apoptosis and antagonizing urokinase plasminogen activator activity

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Amiloride inhibits activation of the Na+–H+ exchanger (NHE), a critical step in smooth muscle cell (SMC) growth. While amiloride treatment reduces SMC proliferation and migration, as well as experimental lesion formation, these effects are not exclusively due to NHE inhibition and remain incompletely understood. The purpose of this study was to examine the mechanisms involved in amiloride-induced attenuation of SMC proliferation and migration, looking specifically at the potential role of apoptosis and urokinase plasminogen activator (uPA) activity in these processes. Rabbit SMCs in tissue culture were exposed to 10–80µM of the amiloride analogue ethyl isopropyl amiloride (EIPA). Compared with controls, EIPA reduced DNA synthesis, cell number, and mitochondrial respiration, but without toxic effects on quiescent or proliferating cells. In a Boyden chamber assay, EIPA reduced uPA-induced SMC migration. Moreover, in a SMC scratch assay EIPA treatment resulted in a 66% reduction in the number of repopulating cells, a 92% decrease in the number of proliferating cells, and a 37-fold increase in the number of apoptotic cells. SMC apoptosis was frequently localized to the scratch edges, where cell proliferation and bcl-2 expression were absent. Finally, uPA enzymatic activity in the cell culture media was lower for EIPA-treated versus control SMCs. Therefore, EIPA inhibits both SMC proliferation and migration by inducing apoptosis and antagonizing uPA activity, respectively, and requires further study as an agent for reducing vascular lesion formation.Key words: smooth muscle cell, sodium–hydrogen exchanger, urokinase plasminogen activator, migration, apoptosis.

L'amiloride inhibe l'activation du transporteur de Na+–H+ (NHE), une étape essentielle dans la croissance des cellules musculaires lisses (CML). Le traitement à l'amiloride réduit la prolifération et la migration des CML ainsi que la formation expérimentale des lésions; toutefois, ces effets ne sont pas causés uniquement par l'inhibition du NHE et sont encore mal compris. La présente étude a eu pour but d'examiner les mécanismes mis en cause dans l'atténuation induite par l'amiloride de la prolifération et de la migration des CML, et a porté plus particulièrement sur le rôle potentiel de l'apoptose et de l'activateur du plasminogène, urokinase (uPA), dans ces processus. Des CML de lapins en culture ont été exposées à 10–80 µM de l'analogue de l'amiloride, éthyl isopropyl amiloride (EIPA). Par comparaison aux cellules témoins, l'EIPA a réduit la synthèse de l'ADN, le nombre de cellules et la respiration mitochondriale, mais n'a pas eu d'effets toxiques sur les cellules quiescentes ou proliférantes. Dans une chambre de Boyden, l'EIPA a réduit la migration des CML induite par l'uPA. De plus, dans un test par scarification des CML, le traitement à l'EIPA a provoqué une réduction de 66 % du nombre de cellules de repopulation, une diminution de 92 % du nombre de cellules de prolifération et une augmentation d'un facteur 37 du nombre de cellules apoptotiques. L'apoptose des CML a souvent été localisée aux arêtes des égratignures où la prolifération de cellules et l'expression de bcl-2 étaient absentes. Finalement, l'activité enzymatique de l'uPA dans les milieux de culture cellulaire a été plus faible pour les CML traitées à l'EIPA vs. témoins. Ainsi, l'EIPA inhibe la prolifération et la migration des CML en provoquant l'apoptose et en antagonisant l'activité de l'uPA, respectivement, et requiert d'autres études sur son rôle comme réducteur de formation de lésions vasculaires.Mots clés : cellule musculaire lisse, échangeur de sodium–hydrogène, activateur du plasminogène de type urokinase, migration, apoptose.[Traduit par Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: July 1, 2003

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