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Modulation of intracellular Ca2+ via L-type calcium channels in heart cells by the autoantibody directed against the second extracellular loop of the α1-adrenoceptors

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The effects of methoxamine, a selective α1-adrenergic receptor agonist, and the autoantibody directed against the second extracellular loop of α1-adrenoceptors were studied on intracellular free Ca2+ levels using confocal microscopy and ionic currents using the whole-cell patch clamp technique in single cells of 10-day-old embryonic chick and 20-week-old fetal human hearts. We observed that like methoxamine, the autoantibody directed against the second extracellular loop of α1-adrenoreceptors significantly increased the L-type calcium current (I Ca(L)) but had no effect on the T-type calcium current (I Ca(T)), the delayed outward potassium current, or the fast sodium current. This effect of the autoantibody was prevented by a prestimulation of the receptors with methoxamine and vice versa. Moreover, treating the cells with prazosin, a selective α1-adrenergic receptor antagonist blocked the methoxamine and the autoantibody-induced increase in I Ca(L), respectively. In absence of prazosin, both methoxamine and the autoantibody showed a substantial enhancement in the frequency of cell contraction and that of the concomitant cytosolic and nuclear free Ca2+ variations. The subsequent addition of nifedipine, a specific L-type Ca2+ channel blocker, reversed not only the methoxamine or the autoantibody-induced effect but also completely abolished cell contraction. These results demonstrated that functional α1-adrenoceptors exist in both 10-day-old embryonic chick and 20-week-old human fetal hearts and that the autoantibody directed against the second extracellular loop of this type of receptors plays an important role in stimulating their activity via activation of L-type calcium channels. This loop seems to have a functional significance by being the target of α1-receptor agonists like methoxamine.Key words: α1-adrenoceptor, autoantibody, heart cells, calcium, ion channels, confocal microscopy.

Les effets de la méthoxamine, un agoniste sélectif des adrénorécepteurs-α1, et de l'auto-anticorps dirigé contre la deuxième boucle extracellulaire des adrénorécepteurs-α1 ont été examinés sur les taux de Ca2+ libre intracellulaire par microscopie confocale, et sur les canaux ioniques par la technique du patch clamp en configuration cellule entière dans des cellules unitaires de cœurs d'embryons de poulets de 10 jours et de cœurs de fœtus humains de 20 semaines. Nous avons observé qu'à l'instar de la méthoxamine, l'auto-anticorps dirigé contre la deuxième boucle extracellulaire des adrénorécepteurs-α1 a augmenté significativement le courant calcique de type L (I Ca(L)), mais n'a eu aucun effet sur le courant calcique de type T (I Ca(T)), le courant sortant potassique retardé ou le courant sodique rapide. Cet effet de l'auto-anticorps a été prévenu par une pré-simulation des récepteurs avec la méthoxamine et vice versa. De plus, le traitement des cellules avec de la prazosine, un antagoniste sélectif des adrénorécepteurs-α1, a bloqué l'augmentation du I Ca(L) induite par la méthoxamine et l'auto-anticorps, respectivement. En absence de prazosine, tant la méthoxamine que l'auto-anticorps ont stimulé considérablement la fréquence des contractions cellulaires et des variations concomitantes du Ca2+ libre cytosolique et nucléaire. L'addition de nifédipine, un bloqueur spécifique des canaux Ca2+ de type L, a renversé non seulement l'effet induit par la méthoxamine ou l'auto-anticorps, mais a aussi complètement supprimé la contraction cellulaire. Ces résultats ont démontré qu'il existe des adrénorécepteurs-α1 dans les cœurs des embryons de poulets de 10 jours et dans les coeurs des fœtus humains de 20 semaines, et que l'auto-anticorps dirigé contre la deuxième boucle de ce type de récepteurs joue un rôle important en stimulant leur activité par l'activation des canaux calciques de type L. Cette boucle semble avoir une importance fonctionnelle en étant la cible d'agonistes des récepteurs α1 tels que la méthoxamine.Mots clés : adrénorécepteur-α1, auto-anticorps, cellules cardiaques, calcium, canaux ioniques, microscopie confocale.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: March 1, 2003

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