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Nuclear prostaglandin signaling system: biogenesis and actions via heptahelical receptors

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Prostaglandins are ubiquitous lipid mediators that play pivotal roles in cardiovascular homeostasis, reproduction, and inflammation, as well as in many important cellular processes including gene expression and cell proliferation. The mechanism of action of these lipid messengers is thought to be primarily dependent on their interaction with specific cell surface receptors that belong to the heptahelical transmembrane spanning G protein-coupled receptor superfamily. Accumulating evidence suggests that these receptors may co-localize at the cell nucleus where they can modulate gene expression through a series of biochemical events. In this context, we have recently demonstrated that prostaglandin E2-EP3 receptors display an atypical nuclear compartmentalization in cerebral microvascular endothelial cells. Stimulation of these nuclear EP3 receptors leads to an increase of eNOS RNA in a cell-free isolated nuclear system. This review will emphasize these findings and describe how nuclear prostaglandin receptors, notably EP3 receptors, may affect gene expression, specifically of eNOS, by identifying putative transducing elements located within this organelle. The potential sources of lipid ligand activators for these intracellular sites will also be addressed. The expressional control of G-protein-coupled receptors located at the perinuclear envelope constitutes a novel and distinctive mode of gene regulation.Key words: PGE2, EP receptors, cell nucleus, signal transduction, gene transcription.

Les prostaglandines sont des médiateurs ubiquistes qui jouent un rôle clé dans l'homéostasie cardiovasculaire, la reproduction et l'inflammation ainsi que dans de nombreux processus cellulaires importants comme l'expression génique et la prolifération cellulaire. On croit que le mécanisme d'action de ces messagers lipidiques dépend principalement de leur interaction à la surface des cellules avec des récepteurs qui appartiennent à la superfamille des récepteurs heptahélicaux transmembranaires couplés aux protéines G. De nombreuses études donnent à penser que ces récepteurs seraient co-localisés au niveau du noyau cellulaire où ils pourraient moduler l'expression génique par une série d'événements biochimiques. Dans ce contexte, nous avons récemment démontré que les récepteurs EP3 de la prostaglandine E2 présentent une compartimentation nucléaire atypique dans les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales. La stimulation des récepteurs EP3 nucléaires entraîne une augmentation de l'ARN-eNOS dans le système nucléaire isolé exempt de cellule. La présente synthèse mettra l'accent sur ces résultats et décrira comment les récepteurs nucléaires des prostaglandines, notamment les récepteurs EP3, pourraient influer sur l'expression génique, spécifiquement de eNOS, en identifiant les éléments transducteurs hypothétiques localisés dans cet organite. Elle traitera aussi des sources potentielles d'activateurs de ligands lipidiques pour ces sites intracellulaires. La régulation de l'expression des récepteurs couplés aux protéines G localisés au niveau de l'enveloppe périnucléaire constitue un mode de régulation génique novateur et original.Mots clés : PGE2, récepteurs EP, noyau cellulaire, transduction de signal, transcription génique.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2003

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