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Pharmacological characterization of putative β12-adrenergic receptor heterodimers

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In the last few years, significant experimental evidence has accumulated showing that many G protein coupled receptors (GPCRs) are structurally and perhaps functionally homodimers. Recently, a number of studies have demonstrated that many GPCRs, notably GABAB, somatostatin, and δ and κ opioid receptors form heterodimers, as well. Based on these observations, we undertook a pharmacological and functional analysis of HEK 293 cells transiently transfected with the β1AR or β2AR or with both subtypes together. High-affinity binding for subtype-specific ligands (betaxolol and xamoterol for the β1AR, and ICI 118,551 and procaterol for the β2AR) was detected in cells expressing the cognate receptors alone with values similar to those reported in the literature. However, a significant portion of these high-affinity interactions were lost when both receptors were expressed together while nonspecific ligands (propranolol and isoproterenol) retained their normal affinities. When competition assays were performed with each subtype-specific ligand in the presence of a constant concentration of the other subtype-specific ligand, the high-affinity binding site was rescued, suggesting that the two receptor subtypes were interacting in a fashion consistent with positive cooperativity. Our data suggest that the β1AR and β2AR can form heterodimers and that these receptors have altered pharmacological properties from the receptor homodimers.Key words: G protein coupled receptor, signalling, G protein, dimerization, heterodimer, adrenergic.

Au cours des dernières années, un nombre croissant de données expérimentales ont démontré que beaucoup de récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) sont structurellement et peut-être fonctionnellement des homodimères. Récemment, plusieurs études ont démontré que de nombreux RCPG, notamment le GABAB, le récepteur de la somatostatine et les récepteurs δ et κ opioïdes forment aussi des hétérodimères. En nous appuyant sur ces observations, nous avons effectué une analyse pharmacologique et fonctionnelle de cellules HEK 293 transfectées de manière transitoire avec le β1AR ou le β2AR ou les deux sous-types de récepteurs simultanément. Une liaison de haute affinité pour les ligands spécifiques aux récepteurs (bétaxolol et xamotérol pour le β1AR; ICI 118,551 et procatérol pour le β2AR) a été détectée dans les cellules exprimant chaque récepteur seul, avec des valeurs similaires à celles indiquées dans la littérature. Toutefois, une grande partie de ces interactions de haute affinité a été perdue lorsque les deux récepteurs ont été exprimés simultanément, alors que des ligands non spécifiques (propranolol et isoprotérénol) ont conservé leurs affinités normales. Lorsque des essais de liaison compétitifs ont été effectués avec un ligand spécifique à un sous-type en présence d'une concentration constante d'un ligand spécifique à l'autre sous-type, le site de liaison de haute affinité a été récupéré, ce qui laisse supposer que les deux sous-types de récepteurs interagissent selon un patron de coopérativité positive. Nos résultats donnent à penser que le β1AR et le β2AR peuvent former des hétérodimères et qui ont des propriétés pharmacologiques différentes de celles des homodimères.Mots clés : récepteur couplé aux protéines G, signalisation, protéine G, dimérisation, hétérodimère, adrénergique.[Traduit par la
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2003

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