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Mitogenic actions of neuropeptide Y in vascular smooth muscle cells: synergetic interactions with the β-adrenergic system

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Neuropeptide Y (NPY), a sympathetic cotransmitter and vasoconstrictor, also stimulates vascular smooth muscle cell (VSMC) growth, but which of its Y1–Y5 receptors are involved remains unclear. In quiescent rat VSMCs, NPY receptor mRNAs were undetectable (reverse transcription – polymerase chain reaction), but Y1, Y2, and Y5 expression were upregulated or induced following NPY treatment. Concomitantly, NPY increased up to twofold [3H]thymidine incorporation and cell number bimodally, with a high-affinity peak at pM and low affinity peak at nM concentrations. The Y1 or Y5 (not Y2) antagonist alone did not change the high-affinity peak but decreased the low affinity peak by 50% and fully blocked NPY's response when combined. In VSMCs lacking NPY receptors and responsiveness, transient Y1 cDNA transfection restored their mitogenic response (blocked by the Y1 antagonist). In VSMCs with low or no NPY responsiveness, pre-exposure to β-adrenergic receptor agonist (isoproterenol), forskolin, or dibu tyryl cAMP augmented NPY's mitogenic effect, while upregulating Y1, Y2, and Y5 receptor expression (isoproterenol only). Thus, NPY is a potent vascular mitogen acting via Y1 and Y5 receptors. However, since their expression is low in nonproliferating cells, amplification of NPY's mitogenic responses requires upregulation of at least the Y1 receptor by NPY itself or β-adrenergic, cAMP-dependent activation.Key words: neuropeptide Y, NPY receptors, beta adrenergic receptor, cyclic AMP, vascular smooth muscle cells.

Le neuropeptide Y (NPY), vasoconstricteur et co-transmetteur sympathique, stimule aussi la croissance des cellules du muscle lisse vasculaire (CMLV); toutefois, le rôle de ses récepteurs Y1-Y5 n'a pas encore été déterminé. Dans les CMLV quiescentes de rats, les ARNm des récepteurs du NPY n'ont pu être détectés (technique de transcription inverse suivie de réaction en chaîne de la polymérase), mais l'expression des récepteurs Y1, Y2 et Y5 a augmenté après un traitement avec le NPY. Le NPY a augmenté jusqu'à un facteur deux l'incorporation de [3H]thymidine et le nombre de cellules de manière bimodale avec une crête de haute affinité aux concentrations pM et une crête de faible affinité aux concentrations nM. L'antagoniste du récepteur Y1 ou Y5 (pas Y2) seul n'a pas modifier la crête de haute affinité, mais il a diminué la crête de faible affinité de 50 % et a bloqué totalement la réponse au NPY lorsqu'utilisé en combinaison. Dans les CMLV dépourvues de récepteurs du NPY et de réactivité, la transfection transitoire de l'ADNc du récepteur Y1 a rétabli leur réponse mitogène (bloquée par l'antagoniste de Y1). Dans les CMLV montrant une réactivité faible ou nulle au NPY, une pré-exposition à l'agoniste du récepteur β-adrénergique (isoprotérénol), à la forskoline ou au dibutyryl AMPc a augmenté l'effet mitogène du NPY et stimulé l'expression des récepteurs Y1, Y2 et Y5 (isoprotérénol seulement). Ainsi, le NPY est un puissant mitogène vasculaire agissant par l'intermédiaire des récepteurs Y1 et Y5. Toutefois, leur expression étant faible dans les cellules non proliférantes, l'amplification des réponses mitogènes au NPY nécessite une augmentation du récepteur Y1 par le NPY même ou par l'activation dépendante de l'AMPc et du récepteur β-adrénergique.Mots clés : neuropeptide Y, récepteur NPY, récepteur bêta-adrénergique, AMP cyclique, cellules du muscle lisse vasculaire.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2003

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