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Isradipine prevents the development of spontaneously occurring cardiac necrosis in cardiomyopathic hamster

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Recent studies on the heart necrotizing process at the early stages of hamster polymyopathy have led us to believe that this hereditary disease derives from an anomalous transmembrane ion flux due to the presence of slow Na+ channels that contribute to intracellular Na+ accumulation which promote intracellular Ca2+ overload via the Ca2+ influx through the Na+–Ca2+ exchanger. In the present study, we investigated the potential beneficial effect of chronic treatment with a dual L-type Ca2+ and slow Na+ channel blockers isradipine, on the development of necrosis in myopathic hamster hearts. Young cardiomyopathic (CM) hamsters (CMH) were treated with isradipine (0.1 mg·kg–1·day–1) and nifedipine (1 mg·kg–1·day–1) for 4 consecutive weeks. Microscopic assessments were carried out in staged serial paraffin sections of heart ventricles from tissues freshly dissected at autopsy. In comparison with control nontreated hearts, which exhibited numerous necrotic calcific foci, myolytic lesions, and dilated right ventricle, isradipine treatment prevented, in a significant manner, all the above spontaneous pathological changes, while nifedipine had no effect. Our present observations provide evidence for the first time that in vivo treatment with a DHP Ca+ channel blocker, isradipine, is cardioprotective against the development of necrosis in hereditary cardiomyopathy in the hamster. It is possible that the protective effect of isradipine in CMH could be largely due to the indirect blockade of Ca2+ influx through the Na+–Ca2+ exchanger as well as to possible direct blockade of Ca2+ influx through the T-type Ca2+ channel.Key words: isradipine, cardioprotection, hamster cardiomyopathy, slow Na+ channel.

Les récentes études sur le processus de nécrose cardiaque aux premiers stades de la cardiomyopathie chez le hamster nous ont conduits à penser que cette maladie héréditaire découle d'une anomalie du flux ionique transmembranaire provoquée par la présence de canaux lents Na+ qui contribuent à l'accumulation de Na+ intracellulaire, ce qui favorise la surcharge de Ca2+ intracellulaire via l'influx de Ca2+ par l'échangeur Na+–Ca2+. Dans la présente étude, nous avons examiné l'effet bénéfique potentiel d'un traitement chronique avec un bloqueur des canaux Ca2+ de type L et des canaux lents Na+, l'isradipine, sur l'évolution de la nécrose cardiaque chez le hamster cardiomyopathique. De jeunes hamsters cardiomyopathiques (HCM) ont été traités avec de l'isradipine (0,1 mg·kg–1·jour–1) et de la nifédipine (1 mg·kg–1·jour–1) pendant 4 semaines consécutives. Des évaluations microscopiques ont été effectuées sur des coupes en paraffine sériées de ventricules cardiaques de tissus frais disséqués à l'autopsie. Par comparaison à ce qui été observé dans les cœurs non traités témoins, qui ont présenté de nombreux foyers calcifiés nécrosés, des lésions de myolyse et un ventricule droit dilaté, le traitement à l'isradipine a freiné de manière significative l'apparition de ces altérations spontanées, alors que le traitement à la nifédipine n'a eu aucun effet. Nos observations démontrent, pour la première fois, qu'un traitement in vivo avec un bloqueur des canaux Ca+ sensibles aux DHP, l'isradipine, induit un effet cardioprotecteur contre l'évolution de la nécrose dans la cardiomyopathie héréditaire chez le hamster. L'effet protecteur de l'isradipine chez les HCM pourrait être dû en grande partie au blocage de l'influx de Ca2+ par l'échangeur Na+–Ca2+ et au blocage direct possible de l'influx de Ca2+ par le canal Ca2+ de type T.Mots clés : isradipine, cardioprotection, cardiomyopathie du hamster, canal Na+ lent.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2003

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