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Increased endothelin-1 and endothelin receptor expression in myocytes of ischemic and reperfused rat hearts and ventricular myocytes exposed to ischemic conditions and its inhibition by nitric oxide generation

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Endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) exert opposite effects in the cardiovascular system, and there is evidence that the NO counters the potential deleterious effects of ET-1. We investigated whether NO affects the increased mRNA expression of ET-1 and endothelin receptors induced by (i) 30 min of ischemia with or without 30 min reperfusion in myocytes from isolated rat hearts or (ii) ischemic conditions (acidosis or hypoxia) in cultured rat neonatal ventricular myocytes. Ischemia with or without reperfusion produced more than a twofold increase in mRNA expression of ET-1 as well as the ETA and ETB receptor (P < 0.05), although these effects were completely blocked by the NO donor 3-morpholinosydnonimine (SIN-1; 1 mM). To assess the possible factors regulating ET expression, myocytes were exposed to acidosis (pH 6.8–6.2) or to hypoxic conditions in an anaerobic chamber for 24 h in the presence or absence of SIN-1. At all acidic pHs, ET-1 and ETA receptor mRNA expression was significantly (P < 0.05) elevated approximately threefold, although the magnitude of elevation was independent of the degree of acidosis. These effects were completely prevented by SIN-1. ETB receptor expression was unaffected by acidosis. Hypoxia increased ET-1 as well as ETA and ETB receptor expression threefold (P < 0.05), although this was unaffected by SIN-1. Our results demonstrate that myocardial ischemia and reperfusion upregulate the ET system, which is inhibited by NO. Although increased expression of the ET system can be mimicked by both acidosis and hypoxia, only the effects of the former are NO sensitive. NO may serve an endogenous inhibitory factor which regulates the expression of the ET system under pathological conditions.Key words: ET-1, ET receptors, NO, neonatal rat ventricular myocytes, hypoxia, acidosis.

L'endothéline-1 (ET-1) et le monoxyde d'azote (NO) ont des effets contraires dans le système cardiovasculaire et il apparaît que le NO s'oppose aux effets délétères potentiels de l'ET-1. Nous avons examiné si le NO influe sur l'augmentation de l'expression des ARNm de l'ET-1 et des récepteurs ET, induite (i) par 30 min d'ischémie suivie ou non de reperfusion dans des myocytes de cœur isolé de rats ou (ii) par des situations d'ischémie (acidose ou hypoxie) dans des myocytes ventriculaires cultivés de rats néonatals. L'ischémie avec ou sans reperfusion a provoqué une augmentation de plus d'un facteur deux de l'expression des ARNm de l'ET-1 et des récepteurs ETA et ETB (P < 0,05), bien que ces effets aient été totalement bloqués par le donneur de NO, 3-morpholinosydnonimine (SIN-1, 1 mM). Pour évaluer les facteurs de régulation possibles de l'expression des ET, les myocytes ont été exposés à des situations d'acidose (pH 6,8–6,2) ou d'hypoxie dans une enceinte anaérobie pendant 24 h, en présence ou en absence de SIN-1. À tous les pH acides, l'expression des ARNm de l'ET-1 et du récepteur ETA a été augmentée significativement (P < 0,05), d'un facteur trois approximativement, bien que l'amplitude de l'augmentation ait été indépendante du degré d'acidose. Ces effets ont été prévenus par SIN-1. L'expression du récepteur ETB n'a pas été modifiée par l'acidose. L'hypoxie a augmenté l'expression de l'ET-1 et des récepteurs ETA et ETB d'un facteur trois (P < 0,05), bien que celle-ci n'ait pa été modifiée par SIN-1. Nos résultats démontrent que l'ischémie myocardique et la reperfusion régulent positivement le système des ET qui est inhibé par le NO. L'acidose et l'hypoxie peuvent reproduire l'augmentation de l'expression du système des ET, mais seuls les effets de la première sont sensibles au NO. Le NO pourrait être utilisé comme un facteur inhibiteur endogène régulant l'expression du système des ET dans des situations pathologiques.Mots clés : ET-1, récepteurs ET, NO, myocytes ventriculaires de rats néonatals, hypoxie, acidose.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2003

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